盐酸美金刚-甲基-D6的合成与表征

doi:10.19894/j.issn.1000-0518.240357

摘要/Abstract

摘要：

研究了一种氘标记盐酸美金刚-甲基-D6的合成方法，以格氏试剂甲基-D3碘化镁作为同位素氘的来源，与1-溴金刚烷发生Grignard偶联反应引入甲基-D3，再通过溴代反应、Grignard偶联反应引入第2个甲基-D3，得到1，3-二甲基-D6金刚烷关键中间体；然后，通过氯代法合成得到盐酸美金刚-甲基-D6，同时得到副产物去甲盐酸美金刚-甲基-D3。以消耗的1-溴金刚烷计算，盐酸美金刚-甲基-D6和去甲盐酸美金刚-甲基-D3的收率分别为47%和39%。产品结构、纯度和氘同位素丰度经核磁共振波谱（NMR）、高效液相色谱（HPLC）和质谱（ESI-MS）等仪器表征确定，盐酸美金刚-甲基-D6的化学纯度为99.32%，氘同位素丰度为99.70%，均高于99.00%，可以作为同位素内标用于盐酸美金刚的含量检测。

关键词: 盐酸美金刚, 去甲盐酸美金刚, 稳定同位素标记, 合成, 表征

Abstract:

A synthetic method of deuterium labeled memantine-methyl-D6 hydrochloride was investigated. The Grignard reagent methyl-D3 magnesium iodide was used as a source of the isotope deuterium. The first methyl-D3 group of the key intermediate 1，3-dimethyl-D6 adamantane was introduced by a Grignard coupling reaction between methyl-D3 magnesium iodide and 1-bromoamantadane， and the second methyl-D3 group was introduced by bromination reaction and Grignard coupling reaction. Memantine-methyl-D6 hydrochloride was synthesized by chlorination method from 1，3-dimethyl-D6 adamantane， and the by-product demethyl memantine-methyl-D3 hydrochloride was obtained simultaneously. The yields of memantine-methyl-D6 hydrochloride and demethyl memantine-methyl-D3 hydrochloride were 47% and 39% based on 1-bromoadamantane consumed. The structure， chemical purity and deuterium isotopic enrichment of the product were identified as the target compound by nuclear magnetic resonance （NMR）， hign performance liguid chromatography （HPLC） and electrospray ionization mass spectrometry （ESI-MS）. The chemical purity of memantine-methyl-D6 hydrochloride is 99.32%， and the deuterium isotopic enrichment is 99.70%. The chemical purity and deuterium isotopic nrichment were higher than 99.00%. The result showed that the memantine-methyl-D6 hydrochloride could be used as isotope internal standard in the determination of memantine hydrochloride.

Key words: Memantine hydrochloride, Demethyl memantine hydrochloride, Stable isotope labeling, Synthesis, Characterization

中图分类号:

O628.1

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图/表 8

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Di	Quantitative ion pair	Parallel sample 1		Parallel sample 2		Parallel sample 3
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D6	186→169	410 967 978	98.75	410 492 477	98.74	410 847 793	98.75
Summary		416 153 986		415 719 024		416 050 394
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Deuterium isotopic enrichment（X%）		99.70

Di	Quantitative ion pair	Parallel sample 1		Parallel sample 2		Parallel sample 3
Di	Quantitative ion pair	A（Di）	R_i /%	A（Di）	R_i /%	A（Di）	R_i /%
D0	180→163	63 378	0.02	62 921	0.02	71 456	0.02
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Summary		416 153 986		415 719 024		416 050 394
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Deuterium isotopic enrichment（X%）		99.70

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