肿瘤微环境响应降解的智能纳米药物用于光动力/光热/气体联合治疗

doi:10.19894/j.issn.1000-0518.240393

摘要/Abstract

摘要：

光动力疗法（PDT）主要是利用光激发光敏剂产生活性氧（如单线态氧（¹O₂）、超氧阴离子（·O^2-）等）从而杀死肿瘤细胞，具有良好的特异性和时空选择性。但是由于¹O₂寿命短，且肿瘤组织微环境过表达还原性谷胱甘肽（GSH），限制PDT的治疗效果。为此，本工作选择肿瘤微环境响应降解的沸石咪唑框架（ZIF-8）为载体，通过直接掺入光敏剂吲哚菁绿（ICG）、负载一氧化氮（NO）前药尼克地尔（Nic）以及包覆具有肿瘤细胞靶向性的透明质酸（HA），成功构建了一种智能纳米药物ZIF@IN@HA。该药物可以响应肿瘤微环境过表达的GSH，原位释放NO，实现气体治疗（GT）。在808 nm近红外激光照射下，可以实现光热治疗（PTT）和光动力联合治疗。同时，NO与¹O₂反应得到细胞毒性更强的活性氮（RNS），从而进一步提高治疗效果。实验结果表明： ZIF@IN@HA具有良好的光热转换性能、光动力治疗效果和GSH响应NO释放性能。HA的修饰使ZIF@IN@HA可以特异性的靶向和富集在肿瘤细胞。在808 nm激光的照射下，ZIF@IN@HA不但可以产生ROS，而且表现出优异的光热转换性能。在肿瘤弱酸性条件下，ZIF@IN@HA逐渐降解，原位释放NO前药Nic，并进一步响应肿瘤微环境中过量的GSH，实现NO气体的可控释放。 NO与ROS反应还能转化为细胞毒性更强的RNS，进一步提高治疗效果。总之，ZIF@IN@HA可以通过PDT/PTT/GT的协同作用，实现安全、高效的肿瘤治疗。

关键词: 肿瘤微环境响应, 活性氧, 一氧化氮, 肿瘤治疗, 生物降解

Abstract:

Photodynamic therapy （PDT） mainly uses light to stimulate photosensitizers to produce reactive oxygen species （such as singlet oxygen （¹O₂）， superoxide anion （·O^2-）， etc.） for killing tumor cells， which has excellent specificity and spatiotemporal selectivity. However， due to the short lifetime of ¹O₂ and the over-expressed reduced glutathione （GSH） in the tumor microenvironments， the therapeutic effect of PDT is limited. Therefore， the zeolite imidazole framework （ZIF-8）， which responds to the degradation of tumor microenvironment， was selected as the carrier in this work， and the photosensitizer indocyanine green （ICG）， the prodrug nicorandil （Nic） of nitrous oxide （NO）， and hyaluronic acid （HA） were packed on ZIF-8. An intelligent nanomedicine ZIF@IN@HA was successfully constructed. The drug can release NO in situ in response to over-expressed GSH in the tumor microenvironment to achieve gas therapy （GT）. Combined photothermal （PTT） and PDT can be achieved under irradiation with 808 nm near-infrared （NIR） light. At the same time， NO reacted with ¹O₂ to obtain more cytotoxic reactive nitrogen （RNS）， which further improved the therapeutic effect. The experimental results show that ZIF@IN@HA has excellent photothermal conversion performance， photodynamic treatment effect and GSH responsive NO release performance. Modification of HA enables ZIF@IN@HA to be specifically targeted and enriched in tumor cells. Under the irradiation of 808 nm laser， ZIF@IN@HA can not only produce ROS， but also show excellent photothermal conversion performance. In the weakly acidic condition of the tumor， ZIF@IN@HA gradually degrades， releases prodrug Nic in situ， and further responds to GSH in the tumor microenvironment to achieve controlled release of NO. The reaction of NO with ROS can also be converted to more cytotoxic RNS， further improving the therapeutic effect. In conclusion， ZIF@IN@HA can achieve safe and efficient tumor treatment through the synergistic effect of PDT/PTT/GT.

Key words: Tumor tissue microenvironment, Reactive oxygen species, Nitric oxide, Tumor therapy, Biodegradation

中图分类号:

O611.6

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图/表 8

图1 ZIF@I（A）、ZIF@IN（B）和ZIF@IN@HA（C）的透射电子显微镜图

Fig.1 TEM images of ZIF@I （A）， ZIF@IN （B） and ZIF@IN@HA （C）

图2 （A） ZIF@IN@HA和ZIF-8的XRD谱图；（B）游离的ICG、HA、Nic、ZIF-8和ZIF@IN@HA的紫外-可见吸收光谱图；（C） ZIF@I、ZIF@IN和ZIF@IN@HA的平均水合粒径；（D） ZIF-8、ZIF@I、ZIF@IN和ZIF@IN@HA的Zeta电势图

Fig.2 （A） XRD patterns of ZIF@IN@HA and ZIF-8；（B） UV-Vis spectra of free ICG， HA， Nic， ZIF-8 and ZIF@IN@HA；（C） The average hydrated particle size of ZIF@I， ZIF@IN and ZIF@IN@HA；（D） Zeta potentials of ZIF-8， ZIF@I， ZIF@IN and ZIF@IN@HA

图3 （A）不同pH值的PBS缓冲液中，ZIF@IN@HA的ICG释放曲线；（B）不同浓度的ZIF@IN@HA的光热升温曲线；（C）有无808 nm激光照射下，ZIF@IN@HA水溶液的DPBF随时间的降解曲线；（D）有无GSH的条件下，ZIF@IN缓冲溶液的NO释放曲线

Fig.3 （A） ICG release curve of ZIF@IN@HA in PBS solution with different pH；（B） Photothermal temperature rising curves of ZIF@IN@HA with different concentrations；（C） Degradation curve of DPBF of ZIF@IN@HA aqueous solution over time with or without 808 nm laser irradiation；（D） NO release curve of ZIF@IN buffer solution with or without GSH

图4 （A）不同质量浓度的ZIF@IN@HA的生物相容性实验；（B）有无808 nm激光照射的条件下，不同质量浓度的ZIF@IN@HA的细胞毒性实验

Fig.4 （A） Biocompatibility experiments of ZIF@IN@HA at different mass concentrations；（B） Cytotoxicity of ZIF@IN@HA at different mass concentrations with 808 nm laser irradiation or not

图5 ZIF@BN、ZIF@BN@HA+游离的HA预处理、ZIF@BN@HA处理4T1细胞后的细胞摄取情况的倒置荧光显微镜图像

Fig.5 Inverted fluorescence microscope images of cell uptake by ZIF@BN， ZIF@BN@HA+free HA pretreatment and ZIF@BN@HA treatment of 4T1 cells

图6 ZIF@IN@HA、ZIF@I@HA+808 nm激光和ZIF@IN@HA+808 nm激光处理4T1细胞后的Calcein-AM/PI染色荧光图像

Fig.6 Calcein-AM/PI fluorescence images of 4T1 cells treated by ZIF@IN@HA， ZIF@I@HA+808 nm laser and ZIF@IN@HA+808 nm laser

图7 有无808 nm激光照射下，ZIF@I@HA和ZIF@IN@HA纳米颗粒在4T1细胞内产生ROS的倒置荧光显微镜成像图

Fig.7 Inverted fluorescence microscope images of ZIF@I@HA and ZIF@IN@HA nanoparticles generating ROS in 4T1 cells under 808 nm laser irradiation

图8 有无808 nm激光照射下，ZIF@I@HA和ZIF@IN@HA纳米颗粒在4T1细胞内产生NO的倒置荧光显微镜成像图

Fig.8 Inverted fluorescence microscope images of ZIF@I@HA and ZIF@IN@HA nanoparticles generating NO in 4T1 cells under 808 nm laser irradiation

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