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中华医学超声杂志
图/表 详细信息
共价有机框架的构筑策略及其在肿瘤治疗中应用的研究进展
王超宇, 赵璐, 王科伟, 白云峰, 冯锋
应用化学    2023, 40 (7): 976-994.   DOI:10.19894/j.issn.1000-0518.230092
摘要   （312） HTML （7） PDF （5772KB）（905）  

纳米医学要求制备具有多种响应功能或者靶向的药物（基因）递送载体，为此不断引入新的纳米材料。作为一类新兴的晶体多孔材料，共价有机框架（Covalent organic frameworks， COFs）具有高结晶度、孔径可调和表面结构易修饰等特点。COFs的框架结构完全由构建单元及反应类型决定，可以由框架化学原理进行设计以得到预期结构，结构表面暴露的活性端基使其可通过合成后修饰策略进行功能化，这些特点均扩大了COFs在纳米医学领域的适用性。本综述从不同反应类型的角度对COFs的制备策略进行简要讨论，并详细对COFs作为抗肿瘤剂和递送载体在肿瘤治疗中的应用进行整理分析，最后探讨了COFs在肿瘤治疗领域现有的问题并对其未来发展方向进行了展望。

COFsLinkageDrug moleculesDrug loading rateDrug release abilityResponseCell lineRef.
APTES-COF-1BoroxineDOX9.7%——Hela89
TpASHβ-Ketoenamine5-FU12%74% drug release after 72 hpHMDA-MB-23199
TAPB-DMTP-COFImineDOX32.1%40% release within 2 h， complete release after 24 hpHL929102
F68@SS-COFsImineDOX21%94% drug release after 24 hGSHHepG2103
Fe3O4@COFImineDOX0.5 mg/mg——HeLa104
COF-HQImine5-FU—61.6% drug release after 48 hpHB16F10105
TTI-COFImineQuercetin———MDA-MB-231106
TA-COFImineTPZ17.8%—Azo reductase4T1107
DT-COFImineCBP31.32%—pH—108
PI-2-COF，PI-3-COFImideIBU，5-FU，Captopril30%85% drug release for 5-FUpHMCF-7109
PI-COF-4ImideIBU24％95% drug releasepH—111
PI-COF-5ImideIBU20％95% drug releasepH—111
TTI-COF filmImineDOX——pH—112
TPA-TMB-COFImineDOX35%85% drug release after 72 hpHA549113
HFPB-TAPAImineIBU14.0%99% drug release after 5 dpHH9C2114
TAPB-DMTA-COFImineCUR27.68%74.6% drug release after 100 hpHL929115
COFTTA-DHTAIminePFD—74% drug release after 72 hpHCT26116
TP-Por COFImineCADEE%=67%48.2% drug release after 24 hpH4T1117
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表1 COFs在药物递送中的应用
正文中引用本图/表的段落
氰化物的三聚反应构建了一种具有—C—N—键的共价三嗪框架（CTF）。由于存在稳定的共价键和大量的氮原子，这类COFs具有良好化学稳定性和热稳定性。此外，其框架含有丰富氮元素的特性，赋予了材料表面强极性，使其在气体吸附分离、多相催化和光电等领域具有巨大的实际应用前景。Kuhn等通过1，4-二氰基苯（DCB）的动态三聚反应形成CTF-1［33］（图3b），通过2，6-二氰基萘的离子热缩合形成CTF-2［43］，所得CTF具有高比表面积、高热稳定性及化学稳定性，其中，CTF-1的比表面积高达791 m2/g。CTF-1、CTF-2的成功合成表明三嗪环（C 3N 3）是合成扩展有序层状框架的一个模块化连接单元。然而，由于高温下剧烈聚合过程中生成的CTF发生部分碳化，导致大多数合成的CTF具有无定形结构以及较差的结晶度和孔径分布。
化疗（Chemotherapy， CT）是目前治疗癌症最有效的方法［101］。利用COFs负载药物可以改善CT所面临的化疗药溶解性差、不可控释放等问题，目前COFs已用于各种药物的负载，包括阿霉素（Doxorubicin， DOX）［102-104］、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU）［105］、槲皮素（Quercetin）［106］、替拉扎明（Tirapazamine， TPZ）［107］、卡铂（Carboplatin， CBP）［108］、卡托普利（Captopril）［109］、布洛芬（Ibuprofen， IBU）［110］、姜黄素（Curcumin， CUR）及PFD等，表1总结了目前已报道的基于COFs的药物递送系统［89，99，102-111，111-117］。
PDT与PTT联合治疗在各种联合治疗中应用最为普遍且疗效最佳。2019年，Guan等［124］报道了一种将PSs卟啉共价连接和PTAs萘酞菁非共价负载到TAPB-DMTP COF的制备策略（图10a），合成的双模式治疗系统VONc@COF-Por在可见光（红色LED）和近红外光（808 nm激光）照射下表现出极高的1O 2生成和光热转换效率（55.9%）。实验结果表明，PDT/PTT联合治疗可有效抑制MCF-7肿瘤细胞增殖和转移。Gan等［125］将PTAs ICG通过 π- π堆积作用负载到2D COF纳米片，再由聚多巴胺（Polydopamine， PDA）包覆获得纳米系统ICG@COF-1@PDA。装载到COF-1中的ICG保留了优异的光学性能，具有良好的PDT和PTT性能，使得ICG@COF-1@PDA系统在808 nm照射下能够实现高效的抗肿瘤效果。
本文从不同反应类型的角度讨论了COFs的构建策略及其在抗肿瘤领域的应用。COFs具有孔径大、结构可调、易于表面功能化和化学稳定性好等特点，在纳米医学应用中具有独特的优势。首先，刚性结构以及特定有机分子的引入使得COFs本身表现出优异的PDT或PTT性能。其次，模块化、多孔性和易功能化的特点使得在COFs上负载不同种类的治疗剂成为可能，比如对化疗药物、PTAs、PSs以及生物分子的负载。虽然COFs在生物医学中的应用已经取得了一些令人振奋的研究成果，但COFs材料研究仍处于初步发展阶段，想要在纳米医学抗癌中实现预期的临床转化，仍存在如下挑战。1）不论是层间堆叠方式还是孔排列，COFs的分子排列结构都很复杂，在不同合成批次中制备性能稳定、粒径分布均匀的COFs仍然是一个巨大的挑战。虽然目前已有多种合成方法成功用于COFs的制备，但大规模合成高结晶度和高收率的COFs仍然很难实现。所以对新方法、新机理和新催化剂等的研究是未来制备COFs的发展方向。2）COFs主要由多环芳烃衍生物的构筑单元组成，与聚合物和介孔二氧化硅纳米粒子等其它多孔材料相比，其水分散性较差。要想COFs在生物医学领域中占有一席之地，就必须解决其水分散性问题。目前，主要通过在其骨架上引入PEG、PVP及BSA等聚合物或蛋白进行表面改性，或者通过减小粒径到纳米尺寸来克服。然而，获得的不同大小和形态的COFs的混合物很难分离，这导致生物利用度和稳定性降低，影响治疗药物的释放。因此，在未来的研究中开发新策略以获得具有增强稳定性和高细胞摄取率的亲水性COFs将非常重要。3）COFs的尺寸可控制备尤为重要。目前，大部分2D COFs都是块状或片层状结构，很难达到纳米级。虽然已经报道了一些纳米级COFs的制备策略（自上而下和自下而上的制备方法），但是依旧存在产率不高的问题。因此，开发新的高效的方法制备尺寸可控的纳米级COFs是至关重要的。4）COFs的长期生物毒性也有待进一步研究。目前研究重点一般均是短期毒性，由于COFs在生理条件下稳定，短期内很难降解，在治疗周期内（小鼠实验）相对安全，但对其长期毒性研究较少。因此，在未来的研究中对COFs在体内长期毒性的评估至关重要，而且对其在生物机体的吸收分布代谢和排泄情况的研究，也是在未来工作中需要着重考虑的问题。
2011年，Zhao等［ 110 ］首次报道了COFs作为纳米载体在治疗领域的应用.由三聚氯氰和哌嗪合成的多孔芳香骨架（PAF-6）负载IBU后，在pH=7.4的PBS中浸泡10 h，IBU释放量达75%.2015年，Fang等［ 111 ］首次使用PI COF作为药物递送载体，对IBU的负载量（质量分数）为20%，可实现IBU的可控释放. ...
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... 一般来说，纳米药物载体需要具有稳定性好、生物安全性好、载药量大和可控释药等特点.目前无机纳米颗粒、聚合物材料、脂质体和MOFs等已广泛用于药物递送，但缺乏功能性、化学稳定性差、繁琐的合成方法以及从载体中滤出的有害金属离子可能会导致药物递送性能不理想等因素均阻碍这些材料在药物递送方面的发展［ 99 ］.COFs材料具有良好的化学稳定性、孔隙率可调、表面易修饰以及不含金属离子的低毒性使其在纳米药物装载方面有潜在应用［ 100 ］. ...
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... 化疗（Chemotherapy， CT）是目前治疗癌症最有效的方法［ 101 ］.利用COFs负载药物可以改善CT所面临的化疗药溶解性差、不可控释放等问题，目前COFs已用于各种药物的负载，包括阿霉素（Doxorubicin， DOX）［ 102 - 104 ］、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU）［ 105 ］、槲皮素（Quercetin）［ 106 ］、替拉扎明（Tirapazamine， TPZ）［ 107 ］、卡铂（Carboplatin， CBP）［ 108 ］、卡托普利（Captopril）［ 109 ］、布洛芬（Ibuprofen， IBU）［ 110 ］、姜黄素（Curcumin， CUR）及PFD等， 表1 总结了目前已报道的基于COFs的药物递送系统［ 89 ， 99 ， 102 - 111 ，111- 117 ］. ...
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... 化疗（Chemotherapy， CT）是目前治疗癌症最有效的方法［ 101 ］.利用COFs负载药物可以改善CT所面临的化疗药溶解性差、不可控释放等问题，目前COFs已用于各种药物的负载，包括阿霉素（Doxorubicin， DOX）［ 102 - 104 ］、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU）［ 105 ］、槲皮素（Quercetin）［ 106 ］、替拉扎明（Tirapazamine， TPZ）［ 107 ］、卡铂（Carboplatin， CBP）［ 108 ］、卡托普利（Captopril）［ 109 ］、布洛芬（Ibuprofen， IBU）［ 110 ］、姜黄素（Curcumin， CUR）及PFD等， 表1 总结了目前已报道的基于COFs的药物递送系统［ 89 ， 99 ， 102 - 111 ，111- 117 ］. ...

2011年，Zhao等［ 110 ］首次报道了COFs作为纳米载体在治疗领域的应用.由三聚氯氰和哌嗪合成的多孔芳香骨架（PAF-6）负载IBU后，在pH=7.4的PBS中浸泡10 h，IBU释放量达75%.2015年，Fang等［ 111 ］首次使用PI COF作为药物递送载体，对IBU的负载量（质量分数）为20%，可实现IBU的可控释放. ...
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... 化疗（Chemotherapy， CT）是目前治疗癌症最有效的方法［ 101 ］.利用COFs负载药物可以改善CT所面临的化疗药溶解性差、不可控释放等问题，目前COFs已用于各种药物的负载，包括阿霉素（Doxorubicin， DOX）［ 102 - 104 ］、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU）［ 105 ］、槲皮素（Quercetin）［ 106 ］、替拉扎明（Tirapazamine， TPZ）［ 107 ］、卡铂（Carboplatin， CBP）［ 108 ］、卡托普利（Captopril）［ 109 ］、布洛芬（Ibuprofen， IBU）［ 110 ］、姜黄素（Curcumin， CUR）及PFD等， 表1 总结了目前已报道的基于COFs的药物递送系统［ 89 ， 99 ， 102 - 111 ，111- 117 ］. ...

2011年，Zhao等［ 110 ］首次报道了COFs作为纳米载体在治疗领域的应用.由三聚氯氰和哌嗪合成的多孔芳香骨架（PAF-6）负载IBU后，在pH=7.4的PBS中浸泡10 h，IBU释放量达75%.2015年，Fang等［ 111 ］首次使用PI COF作为药物递送载体，对IBU的负载量（质量分数）为20%，可实现IBU的可控释放. ...
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... 化疗（Chemotherapy， CT）是目前治疗癌症最有效的方法［ 101 ］.利用COFs负载药物可以改善CT所面临的化疗药溶解性差、不可控释放等问题，目前COFs已用于各种药物的负载，包括阿霉素（Doxorubicin， DOX）［ 102 - 104 ］、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU）［ 105 ］、槲皮素（Quercetin）［ 106 ］、替拉扎明（Tirapazamine， TPZ）［ 107 ］、卡铂（Carboplatin， CBP）［ 108 ］、卡托普利（Captopril）［ 109 ］、布洛芬（Ibuprofen， IBU）［ 110 ］、姜黄素（Curcumin， CUR）及PFD等， 表1 总结了目前已报道的基于COFs的药物递送系统［ 89 ， 99 ， 102 - 111 ，111- 117 ］. ...

2011年，Zhao等［ 110 ］首次报道了COFs作为纳米载体在治疗领域的应用.由三聚氯氰和哌嗪合成的多孔芳香骨架（PAF-6）负载IBU后，在pH=7.4的PBS中浸泡10 h，IBU释放量达75%.2015年，Fang等［ 111 ］首次使用PI COF作为药物递送载体，对IBU的负载量（质量分数）为20%，可实现IBU的可控释放. ...
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... 化疗（Chemotherapy， CT）是目前治疗癌症最有效的方法［ 101 ］.利用COFs负载药物可以改善CT所面临的化疗药溶解性差、不可控释放等问题，目前COFs已用于各种药物的负载，包括阿霉素（Doxorubicin， DOX）［ 102 - 104 ］、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU）［ 105 ］、槲皮素（Quercetin）［ 106 ］、替拉扎明（Tirapazamine， TPZ）［ 107 ］、卡铂（Carboplatin， CBP）［ 108 ］、卡托普利（Captopril）［ 109 ］、布洛芬（Ibuprofen， IBU）［ 110 ］、姜黄素（Curcumin， CUR）及PFD等， 表1 总结了目前已报道的基于COFs的药物递送系统［ 89 ， 99 ， 102 - 111 ，111- 117 ］. ...

2011年，Zhao等［ 110 ］首次报道了COFs作为纳米载体在治疗领域的应用.由三聚氯氰和哌嗪合成的多孔芳香骨架（PAF-6）负载IBU后，在pH=7.4的PBS中浸泡10 h，IBU释放量达75%.2015年，Fang等［ 111 ］首次使用PI COF作为药物递送载体，对IBU的负载量（质量分数）为20%，可实现IBU的可控释放. ...
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... 化疗（Chemotherapy， CT）是目前治疗癌症最有效的方法［ 101 ］.利用COFs负载药物可以改善CT所面临的化疗药溶解性差、不可控释放等问题，目前COFs已用于各种药物的负载，包括阿霉素（Doxorubicin， DOX）［ 102 - 104 ］、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU）［ 105 ］、槲皮素（Quercetin）［ 106 ］、替拉扎明（Tirapazamine， TPZ）［ 107 ］、卡铂（Carboplatin， CBP）［ 108 ］、卡托普利（Captopril）［ 109 ］、布洛芬（Ibuprofen， IBU）［ 110 ］、姜黄素（Curcumin， CUR）及PFD等， 表1 总结了目前已报道的基于COFs的药物递送系统［ 89 ， 99 ， 102 - 111 ，111- 117 ］. ...

2011年，Zhao等［ 110 ］首次报道了COFs作为纳米载体在治疗领域的应用.由三聚氯氰和哌嗪合成的多孔芳香骨架（PAF-6）负载IBU后，在pH=7.4的PBS中浸泡10 h，IBU释放量达75%.2015年，Fang等［ 111 ］首次使用PI COF作为药物递送载体，对IBU的负载量（质量分数）为20%，可实现IBU的可控释放. ...
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... 化疗（Chemotherapy， CT）是目前治疗癌症最有效的方法［ 101 ］.利用COFs负载药物可以改善CT所面临的化疗药溶解性差、不可控释放等问题，目前COFs已用于各种药物的负载，包括阿霉素（Doxorubicin， DOX）［ 102 - 104 ］、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU）［ 105 ］、槲皮素（Quercetin）［ 106 ］、替拉扎明（Tirapazamine， TPZ）［ 107 ］、卡铂（Carboplatin， CBP）［ 108 ］、卡托普利（Captopril）［ 109 ］、布洛芬（Ibuprofen， IBU）［ 110 ］、姜黄素（Curcumin， CUR）及PFD等， 表1 总结了目前已报道的基于COFs的药物递送系统［ 89 ， 99 ， 102 - 111 ，111- 117 ］. ...

2011年，Zhao等［ 110 ］首次报道了COFs作为纳米载体在治疗领域的应用.由三聚氯氰和哌嗪合成的多孔芳香骨架（PAF-6）负载IBU后，在pH=7.4的PBS中浸泡10 h，IBU释放量达75%.2015年，Fang等［ 111 ］首次使用PI COF作为药物递送载体，对IBU的负载量（质量分数）为20%，可实现IBU的可控释放. ...
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... 化疗（Chemotherapy， CT）是目前治疗癌症最有效的方法［ 101 ］.利用COFs负载药物可以改善CT所面临的化疗药溶解性差、不可控释放等问题，目前COFs已用于各种药物的负载，包括阿霉素（Doxorubicin， DOX）［ 102 - 104 ］、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU）［ 105 ］、槲皮素（Quercetin）［ 106 ］、替拉扎明（Tirapazamine， TPZ）［ 107 ］、卡铂（Carboplatin， CBP）［ 108 ］、卡托普利（Captopril）［ 109 ］、布洛芬（Ibuprofen， IBU）［ 110 ］、姜黄素（Curcumin， CUR）及PFD等， 表1 总结了目前已报道的基于COFs的药物递送系统［ 89 ， 99 ， 102 - 111 ，111- 117 ］. ...

2022年，Dong等［ 126 ］通过逐步合成后改性将无机PTAs CuS和有机PSs BODIPY负载到TAPB-DMTP COF中，得到一种具有高效的1O 2生成和光热转换能力的有机-无机复合材料CuS@COF-BDP，以实现肿瘤PDT/PTT联合治疗.该复合材料在近红外光照射下可升温至63 ℃，光热转换效率高达42%，可有效抑制肿瘤生长. ...
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... PDT与PTT联合治疗在各种联合治疗中应用最为普遍且疗效最佳.2019年，Guan等［ 124 ］报道了一种将PSs卟啉共价连接和PTAs萘酞菁非共价负载到TAPB-DMTP COF的制备策略（ 图10 a），合成的双模式治疗系统VONc@COF-Por在可见光（红色LED）和近红外光（808 nm激光）照射下表现出极高的1O 2生成和光热转换效率（55.9%）.实验结果表明，PDT/PTT联合治疗可有效抑制MCF-7肿瘤细胞增殖和转移.Gan等［ 125 ］将PTAs ICG通过 π- π堆积作用负载到2D COF纳米片，再由聚多巴胺（Polydopamine， PDA）包覆获得纳米系统ICG@COF-1@PDA.装载到COF-1中的ICG保留了优异的光学性能，具有良好的PDT和PTT性能，使得ICG@COF-1@PDA系统在808 nm照射下能够实现高效的抗肿瘤效果. ...
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... 2022年，Dong等［ 126 ］通过逐步合成后改性将无机PTAs CuS和有机PSs BODIPY负载到TAPB-DMTP COF中，得到一种具有高效的1O 2生成和光热转换能力的有机-无机复合材料CuS@COF-BDP，以实现肿瘤PDT/PTT联合治疗.该复合材料在近红外光照射下可升温至63 ℃，光热转换效率高达42%，可有效抑制肿瘤生长. ...
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... 为了提高COFs在介质中分散性并增强其治疗效果，Zhao等［ 104 ］以Fe 3O 4纳米球为核开发了一种基于COFs的多功能核壳纳米复合材料Fe 3O 4@COF-BSA-FA-DOX.实验结果表明，该复合材料对DOX的负载量为0.5 mg/mg，在808 nm激光照射下可升温至55 ℃.该复合材料易摄取且通过CT和PTT的协同作用，其对肿瘤细胞的抑制作用可达80%左右.Gao等［ 127 ］将PTAs近红外染料IR808和DOX负载到核壳结构PDA@COF（Tp-Tab COF）中，制得的复合材料展现了良好的肿瘤抑制效果.在808 nm激光照射下，具有良好的光热及DOX热控释放效果，而且PDA核可以产生局部高温，进一步加速DOX的释放. ...
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... PDT与PTT联合治疗在各种联合治疗中应用最为普遍且疗效最佳.2019年，Guan等［ 124 ］报道了一种将PSs卟啉共价连接和PTAs萘酞菁非共价负载到TAPB-DMTP COF的制备策略（ 图10 a），合成的双模式治疗系统VONc@COF-Por在可见光（红色LED）和近红外光（808 nm激光）照射下表现出极高的1O 2生成和光热转换效率（55.9%）.实验结果表明，PDT/PTT联合治疗可有效抑制MCF-7肿瘤细胞增殖和转移.Gan等［ 125 ］将PTAs ICG通过 π- π堆积作用负载到2D COF纳米片，再由聚多巴胺（Polydopamine， PDA）包覆获得纳米系统ICG@COF-1@PDA.装载到COF-1中的ICG保留了优异的光学性能，具有良好的PDT和PTT性能，使得ICG@COF-1@PDA系统在808 nm照射下能够实现高效的抗肿瘤效果.
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