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中华医学超声杂志
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共价有机框架的构筑策略及其在肿瘤治疗中应用的研究进展
王超宇, 赵璐, 王科伟, 白云峰, 冯锋
应用化学    2023, 40 (7): 976-994.   DOI:10.19894/j.issn.1000-0518.230092
摘要   （312） HTML （7） PDF （5772KB）（905）  

纳米医学要求制备具有多种响应功能或者靶向的药物（基因）递送载体，为此不断引入新的纳米材料。作为一类新兴的晶体多孔材料，共价有机框架（Covalent organic frameworks， COFs）具有高结晶度、孔径可调和表面结构易修饰等特点。COFs的框架结构完全由构建单元及反应类型决定，可以由框架化学原理进行设计以得到预期结构，结构表面暴露的活性端基使其可通过合成后修饰策略进行功能化，这些特点均扩大了COFs在纳米医学领域的适用性。本综述从不同反应类型的角度对COFs的制备策略进行简要讨论，并详细对COFs作为抗肿瘤剂和递送载体在肿瘤治疗中的应用进行整理分析，最后探讨了COFs在肿瘤治疗领域现有的问题并对其未来发展方向进行了展望。

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图8 （a） CONDs的合成及PDT作用机制示意图［ 82 ］； （b） Py-BPy+?-COF的合成及PTT作用机制示意图［ 87 ］； （c） PgP@Fe-COF NPs的增强SDT作用机制示意图［ 88 ］； （d） PEG-CCM@APTES-COF-1的合成及CT作用机制示意图［ 89 ］
正文中引用本图/表的段落
PDT是通过一个特定波长的光来激活光敏剂（Photosensitizers， PSs），从而将能量从光转移到氧分子，产生具有细胞毒性活性氧（Reactive oxygen species， ROS）用于消除肿瘤的疗法［22，79-80］。作为新兴肿瘤疗法，PDT因其微创性、易操作和毒副作用小等优势受到广泛关注［81］。以卟啉类分子作为构筑单元可以合成具有PDT性能的光敏COFs。2019年，Zhang等［82］采用简单的液体剥离策略制备了基于卟啉的COF纳米点（CONDs），不仅具有高效的单线态氧（Singlet oxygen， 1O 2）生成效率和良好的肿瘤聚集能力，超小粒径（~3 nm）也使其可以通过肾过滤从体内清除［83］（图8a）。2022年，Ren等［84］首次制备了基于卟啉类COF的自发光主客体纳米系统Lum-in-Fe-DhaTph，在内源性H 2O 2的存在下，Fe（Ⅲ）催化鲁米诺（Lum）氧化产生强蓝光，从而激发附近的卟啉PSs产生具有细胞毒性的1O 2，通过非依赖于外部光的PDT有效抑制肿瘤生长。除了利用光电单元构建光敏COFs外，Zhang等［85］发现2个不具有生成ROS能力的构建单元也可以构建光敏COFs，合成的COF-909的ROS生成率是卟啉的3倍，在50 μg/mL的低浓度下也能杀死80%的肿瘤细胞。
PTT是利用光热剂（Photothermal agents，PTAs）将光能转化为热能，使肿瘤部位温度升高，导致细胞损伤、坏死和凋亡［90］。常见的PTAs包括金属等离子体纳米结构、半导体纳米颗粒、铁磁性纳米颗粒和共轭聚合物等［91］。与阻碍热量传递的封闭多孔系统不同，COFs的开放孔隙通道可以将产生的热量快速传递到环境中，促进溶剂中的热传导，从而快速改变系统温度，实现高效的光热转换［92-93］。2019年，Mi等［87］将由1，3，6，8-四（4-对氨基苯基）芘（Py-TA）与2，2'-联吡啶-5，5'-二甲醛（2，2′-BPy-DCA）脱水缩合生成的Py-BPy-COF从电中性转变为正电性，构建了一种阳离子自由基骨架，得到的Py-BPy+·-COF可通过非辐射弛豫过程实现近红外（NIR）吸收和光热转换，在808 nm或1064 nm激光照射下，对A549肿瘤细胞显示出良好的PTT疗效（图8b）。2021年，Xia等［94］通过供体-受体策略选择具有不同给电子能力的单体，开发了一系列具有宽范围吸收光谱的COFs，所制备的DPPN COF具有很强的光热活性，光热转换效率高达33.2%，能够有效抑制肿瘤生长。
SDT是由低强度超声激活声敏剂从而产生细胞毒性ROS用于肿瘤治疗的一种无创治疗手段［95］，具有更深的穿透深度、无光毒性和更少的副作用等优点。2021年，Liu等［96］将有机小分子声敏剂卟啉5，10，15，20-四（4-甲酰基苯基）卟啉（TFPP）交换到TAPB-DMTP COF中，取代结构中一部分DMTP分子，制备了含有卟啉的COF，CPF。实验证明，合成的CPF可通过产生1O 2有效杀死肿瘤细胞并抑制肿瘤生长。次年，Wang等［88］通过分子交换刻蚀法成功制备了纳米尺度的P-COF并将其与Fe（Ⅲ）配合得到Fe-COF NPs，又在其表面修饰PLG- g-mPEG后得到具有增强SDT作用的纳米治疗剂PgP@Fe-COF NPs（图8c）。与游离的卟啉相比，将卟啉分子有序排列到COFs框架结构中可以减少ROS对其结构的破坏以及分子聚集引起的能量猝灭，有效提高卟啉的SDT性能。体内和体外实验均证明PgP@Fe-COF NPs在超声辐照下产生大量ROS，可显著杀伤4T1细胞并抑制其生长。
Zhang等［89］制备了胺功能化的APTES-COF-1（图8d），并以聚乙二醇（PEG）和姜黄素（CCM）为原料，制备了一种线性尾部聚合物（PEG-CCM），对上述COF材料进行表面改性，以增强纳米复合材料的生物相容性，延长其血液循环时间。载药系统对DOX的载药量（质量分数）为9.71%，包封率达到90.5%。小鼠实验表明，载药体系显示出更高的渗透性、更长的滞留时间和更好的肿瘤抑制效果。为了优化载药过程，Liu等［102］首次使用TAPB-DMTP COF通过一锅法在聚合和结晶的同时原位装载DOX，载药量高达32.1%。该系统具有pH响应的释药特性，pH=5时，2 h的释药量可达80%。
由于细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）和细胞可以挤压肿瘤血管，导致流向肿瘤区域的血流量减少，不仅降低了氧气供应量还导致输送至肿瘤组织的药物减少，很大程度上限制了整个肿瘤中ROS的生成，使得PDT在体内的治疗效果不佳.为克服上述问题，增强PDT疗效，Wan等［ 86 ］通过在具有PDT性能的卟啉基COF（DhaTph COF）上负载葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶，实现了改善缺氧的同时增强PDT的疗效.其中葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化，切断营养供给，启动饥饿疗法的同时产生H 2O 2.随后，过氧化氢酶催化H 2O 2歧化产生O 2从而加速葡萄糖消耗并改善缺氧环境.激光照射下，该纳米系统具有明显的抗肿瘤效果. ...
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... PDT是通过一个特定波长的光来激活光敏剂（Photosensitizers， PSs），从而将能量从光转移到氧分子，产生具有细胞毒性活性氧（Reactive oxygen species， ROS）用于消除肿瘤的疗法［ 22 ， 79 - 80 ］.作为新兴肿瘤疗法，PDT因其微创性、易操作和毒副作用小等优势受到广泛关注［ 81 ］.以卟啉类分子作为构筑单元可以合成具有PDT性能的光敏COFs.2019年，Zhang等［ 82 ］采用简单的液体剥离策略制备了基于卟啉的COF纳米点（CONDs），不仅具有高效的单线态氧（Singlet oxygen， 1O 2）生成效率和良好的肿瘤聚集能力，超小粒径（~3 nm）也使其可以通过肾过滤从体内清除［ 83 ］（ 图8 a）.2022年，Ren等［ 84 ］首次制备了基于卟啉类COF的自发光主客体纳米系统Lum-in-Fe-DhaTph，在内源性H 2O 2的存在下，Fe（Ⅲ）催化鲁米诺（Lum）氧化产生强蓝光，从而激发附近的卟啉PSs产生具有细胞毒性的1O 2，通过非依赖于外部光的PDT有效抑制肿瘤生长.除了利用光电单元构建光敏COFs外，Zhang等［ 85 ］发现2个不具有生成ROS能力的构建单元也可以构建光敏COFs，合成的COF-909的ROS生成率是卟啉的3倍，在50 μg/mL的低浓度下也能杀死80%的肿瘤细胞. ...
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... PDT是通过一个特定波长的光来激活光敏剂（Photosensitizers， PSs），从而将能量从光转移到氧分子，产生具有细胞毒性活性氧（Reactive oxygen species， ROS）用于消除肿瘤的疗法［ 22 ， 79 - 80 ］.作为新兴肿瘤疗法，PDT因其微创性、易操作和毒副作用小等优势受到广泛关注［ 81 ］.以卟啉类分子作为构筑单元可以合成具有PDT性能的光敏COFs.2019年，Zhang等［ 82 ］采用简单的液体剥离策略制备了基于卟啉的COF纳米点（CONDs），不仅具有高效的单线态氧（Singlet oxygen， 1O 2）生成效率和良好的肿瘤聚集能力，超小粒径（~3 nm）也使其可以通过肾过滤从体内清除［ 83 ］（ 图8 a）.2022年，Ren等［ 84 ］首次制备了基于卟啉类COF的自发光主客体纳米系统Lum-in-Fe-DhaTph，在内源性H 2O 2的存在下，Fe（Ⅲ）催化鲁米诺（Lum）氧化产生强蓝光，从而激发附近的卟啉PSs产生具有细胞毒性的1O 2，通过非依赖于外部光的PDT有效抑制肿瘤生长.除了利用光电单元构建光敏COFs外，Zhang等［ 85 ］发现2个不具有生成ROS能力的构建单元也可以构建光敏COFs，合成的COF-909的ROS生成率是卟啉的3倍，在50 μg/mL的低浓度下也能杀死80%的肿瘤细胞. ...
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... PDT是通过一个特定波长的光来激活光敏剂（Photosensitizers， PSs），从而将能量从光转移到氧分子，产生具有细胞毒性活性氧（Reactive oxygen species， ROS）用于消除肿瘤的疗法［ 22 ， 79 - 80 ］.作为新兴肿瘤疗法，PDT因其微创性、易操作和毒副作用小等优势受到广泛关注［ 81 ］.以卟啉类分子作为构筑单元可以合成具有PDT性能的光敏COFs.2019年，Zhang等［ 82 ］采用简单的液体剥离策略制备了基于卟啉的COF纳米点（CONDs），不仅具有高效的单线态氧（Singlet oxygen， 1O 2）生成效率和良好的肿瘤聚集能力，超小粒径（~3 nm）也使其可以通过肾过滤从体内清除［ 83 ］（ 图8 a）.2022年，Ren等［ 84 ］首次制备了基于卟啉类COF的自发光主客体纳米系统Lum-in-Fe-DhaTph，在内源性H 2O 2的存在下，Fe（Ⅲ）催化鲁米诺（Lum）氧化产生强蓝光，从而激发附近的卟啉PSs产生具有细胞毒性的1O 2，通过非依赖于外部光的PDT有效抑制肿瘤生长.除了利用光电单元构建光敏COFs外，Zhang等［ 85 ］发现2个不具有生成ROS能力的构建单元也可以构建光敏COFs，合成的COF-909的ROS生成率是卟啉的3倍，在50 μg/mL的低浓度下也能杀死80%的肿瘤细胞. ...
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... 由于细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）和细胞可以挤压肿瘤血管，导致流向肿瘤区域的血流量减少，不仅降低了氧气供应量还导致输送至肿瘤组织的药物减少，很大程度上限制了整个肿瘤中ROS的生成，使得PDT在体内的治疗效果不佳.为克服上述问题，增强PDT疗效，Wan等［ 86 ］通过在具有PDT性能的卟啉基COF（DhaTph COF）上负载葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶，实现了改善缺氧的同时增强PDT的疗效.其中葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化，切断营养供给，启动饥饿疗法的同时产生H 2O 2.随后，过氧化氢酶催化H 2O 2歧化产生O 2从而加速葡萄糖消耗并改善缺氧环境.激光照射下，该纳米系统具有明显的抗肿瘤效果. ...
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... PDT是通过一个特定波长的光来激活光敏剂（Photosensitizers， PSs），从而将能量从光转移到氧分子，产生具有细胞毒性活性氧（Reactive oxygen species， ROS）用于消除肿瘤的疗法［ 22 ， 79 - 80 ］.作为新兴肿瘤疗法，PDT因其微创性、易操作和毒副作用小等优势受到广泛关注［ 81 ］.以卟啉类分子作为构筑单元可以合成具有PDT性能的光敏COFs.2019年，Zhang等［ 82 ］采用简单的液体剥离策略制备了基于卟啉的COF纳米点（CONDs），不仅具有高效的单线态氧（Singlet oxygen， 1O 2）生成效率和良好的肿瘤聚集能力，超小粒径（~3 nm）也使其可以通过肾过滤从体内清除［ 83 ］（ 图8 a）.2022年，Ren等［ 84 ］首次制备了基于卟啉类COF的自发光主客体纳米系统Lum-in-Fe-DhaTph，在内源性H 2O 2的存在下，Fe（Ⅲ）催化鲁米诺（Lum）氧化产生强蓝光，从而激发附近的卟啉PSs产生具有细胞毒性的1O 2，通过非依赖于外部光的PDT有效抑制肿瘤生长.除了利用光电单元构建光敏COFs外，Zhang等［ 85 ］发现2个不具有生成ROS能力的构建单元也可以构建光敏COFs，合成的COF-909的ROS生成率是卟啉的3倍，在50 μg/mL的低浓度下也能杀死80%的肿瘤细胞.
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