仿生器官芯片研究进展

doi:10.19894/j.issn.1000-0518.210446

摘要/Abstract

摘要：

自然界在漫长的进化过程中创造了大量具备优异特性的天然材料，为人工材料的设计和制备以及相关学科的发展提供了源源不断的灵感来源。得益于材料科学和微加工制造工艺的飞速发展，受自然界天然材料启发而构建的仿生材料受到科研界的广泛关注并随之蓬勃发展。基于精细的形貌加工和组分设计，仿生材料已经被赋予自适应、自修复、自清洁以及雾收集等实用的功能。迄今为止，这些性能优越的仿生材料已经在医学、航空航天、生物医学以及日常生活等领域中展现出了良好的应用潜力。尤其是将功能性仿生材料作为生物支架材料进行细胞培养后并进一步集成到微流控芯片中，由此构建出的器官芯片具有小型化、低消耗和提供仿生微环境等优势，有望取代传统的细胞实验和动物实验，成为药物筛选和疾病模型研究的新平台。本文首先介绍了仿生材料的制备以及所获得仿生材料的特性或功能，然后重点总结了仿生材料在器官芯片中的研究进展，最后对该技术目前面临的挑战和未来的改进方向进行了展望。

关键词: 仿生, 细胞培养, 器官芯片, 微流控, 药物筛选

Abstract:

In the long process of evolution， nature has created numerous natural materials with excellent properties， which provides inspiration for the design and fabrication of artificial materials， as well as the development of related disciplines. With the advances in material science and manufacturing technology， bio-inspired materials are attracting extensive research and thus experiencing a rapid development. Based on elaborate morphology and component design， bioinspired materials have acquired diverse functions such as self-adaptation， self-healing， self-cleaning， fog collection， etc. Up to date， the bioinspired materials with extraordinary performances have demonstrated practical values in medicine， aerospace， biomedical field， daily life， and so on. In particular， the bioinspired materials could serve as biological scaffolds for cell culture and be further integrated into microfluidic chips to construct organ-on-chips systems. Compared with traditional cell experiments and animal models， the organ-on-chips platform is more appropriate for drug screening and disease model research， which could be attributed to the advantages of miniaturization， low consumption and more physiological-like environment. In this review， after introducing the fabrication method， we present the specific functions or features of the derived bioinspired materials. The focus of this review is concentrated on the integration of bioinspired materials into organ-on-chips and their applications. Finally， the challenges and opportunities of current organ-on-chips are also prospected.

Key words: Bioinspired, Cell culture, Organ-on-a-chip, Microfluidics, Drug screening

中图分类号:

O631

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图/表 9

图1 （a）基于微流控装置制备异形微球的示意图及生成过程图［17］；（b）微流控技术制备螺旋纤维的示意图及不同流速下微纤维的制备过程图［20］；（c）利用气液界面自组装的分级结构光子晶体膜在不同形状基底上的明场图［23］；（d）自组装胶体晶体模板复制而来的结构色水凝胶补片的黏附性和结构色响应性［24］

Fig.1 （a） Schematic diagram and the formation process of adhesive disc-like microparticles from microfluidics［17］. （b） Scheme and fabrication of helical microfibers from microfluidics with different flow rates［20］. （c） Bright field images of hierarchical photonic crystal films on different shapes of substrates via self-assembly at gas-liquid interface［23］. （d） Adhesive and self-reporting feature of structural color hydrogel patches replicated from self-assembled colloidal crystal templates［24］

图2 （a）不同宽度的沟槽结构水凝胶膜对于原代心肌细胞的取向诱导荧光图［58］；（b）反蛋白石结构薄膜集成的心脏芯片及心肌细胞驱动该薄膜变形过程中的结构色变化［60］；（c）心肌细胞在结构色水凝胶微球上的荧光图像以及心肌细胞带动下微球的结构色变化［62］

Fig.2 （a） Fluorescent images showing the alignment of cardiomyocytes on structural color hydrogels with different concave and convex side values［58］. （b） Inverse opal film-integrated heart-on-a-chip and the structural color variation during film deformation process driven by cardiomyocytes［60］.. （c） Fluorescent images of cardiomyocytes cultured on an inverse opal microparticle and its structural color change under the actuation of cardiomyocytes［62］

图3 （a）“可呼吸”的人体肺芯片示意图及实物图［66］；（b）反蛋白石结构水凝胶支架集成的肺芯片及所培养的内皮细胞在没有/有呼吸情况下的活性对比［67］

Fig.3 （a） Schematic diagram and optical image of a breathable human lung-on-a-chip［66］. （b） A lung-on-a-chip integrated with inverse opal-structured hydrogel scaffold， and the viability comparison between human alveolar epithelial cells that cultured in the chip without or with breathing［67］

图4 （a）神经血管单元的简化示意图以及血脑屏障-脑实质-血脑屏障装置示意图（i），大脑芯片的设计图（ii）以及芯片内培养的大脑组织的荧光重建图像（iii）［72］；（b - c）诱导多能干细胞来源的多细胞系构建的人体血脑屏障芯片［73］

Fig.4 （a） Simplified scheme of neurovascular unit and BBB-brain parenchyma-BBB device （i）， optical photograph showing the design of the desired brain chip （ii） and fluorescent 3D reconstruction of the brain tissue cultured in the chip （iii）［72］. （b - c） Construction of a human BBB chip using multiple cells derived from induced pluripotent stem cells［73］

图5 基于响应性反蛋白石结构支架构建的肝脏器官芯片及功能评估［79］：（a）肝脏芯片构建示意图；（b）肝脏芯片实物图；（c - e）分别是不同组别中白蛋白分泌（c）、尿素合成（d）以及细胞色素P450表达水平（e）的数据统计图

Fig.5 A liver-on-a-chip based on responsive scaffolds with responsive feature and its function evaluation［79］：（a） Schematic diagram of the liver-on-a-chip. （b） Optical image of the inverse opal scaffold-integrated liver-on-a-chip. （c - e） Data statistics showing the albumin secretion （c）， urea synthesis （d） and cytochrome P450 expression level （e） in different groups， respectively

图6 （a）肾脏血管小管单元芯片的设计图；（b和c）该芯片由平行排列的下层通道和平行排列的上层通道（b）或者网格状排列的上层通道（c）所组成［85］

Fig.6 （a） Design of a renal vascular-tubular unit chip. （b， c） The chip was composed of a parallel-channel bottom layer and a parallel-channel （b） or a grid-channel （c） top layer［85］

图7 （a）用于模拟肺癌向大脑、骨骼和肝脏器官转移多器官芯片的通道设计［92］；（b）肝-肠芯片的（i）设计图及（ii）实物图［94］

Fig.7 （a） Channel design of a multi-organ chip for simulating lung cancer metastasis to the brain， bone and liver［92］. （b） The chip fabrication （i） and optical photograph （ii） of a gut-liver-on-a-chip［94］

图8 基于肺泡-毛细血管界面的肺芯片进行环境污染物评价［100］

Fig.8 Assessment of environmental pollutants based on a lung-on-a-chip with alveolar-capillary interface［100］

图9 （a–c）基于微条纹结构色水凝胶薄膜的心脏芯片及其在药物评估中的应用［58］；（d–f）结构色微纤维集成的多通道心脏芯片用于梯度药物测试［63］

Fig.9 （a–c） Heart-on-a-chip based on micropatterned structural color hydrogel film and its application for drug evaluation［58］. （d–f） Structural color microfiber-integrated multichannel heart-on-a-chip for gradient drug testing［63］

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