纳米药物在急性髓系白血病治疗中应用的研究进展

doi:10.19894/j.issn.1000-0518.240124

摘要/Abstract

摘要：

急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是最难治的恶性血液肿瘤，多发于老年人，死亡率居高不下。化疗作为其主要治疗方案，易于耐药，毒副作用大，多数患者无法耐受。尽管有多款分子靶向药物获批上市，通常需要与化疗药物联用，且体内清除快，剂量大，存在严重的剂量限制性毒性。纳米药物，尤其是主动靶向纳米药物，由于可以提高药物递送效率，克服耐药，减少药物相关毒副作用，近年来在AML治疗中受到了广泛关注。本综述总结了AML的常规治疗方案，详细介绍了近10年来纳米药物和主动靶向纳米药物在AML治疗中的研究进展，最后阐述了纳米药物用于AML治疗在临床应用的前景和挑战，希望为针对AML的纳米药物开发和进一步应用提供参考。

关键词: 急性髓系白血病, 纳米药物, 脂质体, 聚合物纳米药物, 药物递送, 肿瘤靶向治疗

Abstract:

Acute myeloid leukemia （AML） is the most intractable hematological malignancy mainly diagnosed in the elderly people and is associated with a high mortality rate. Chemotherapy， as its primary treatment option， suffers from drug resistance and high toxic effects， rendering most patients intolerable. Although several small molecular targeted drugs have been approved by the US Food and Drug Administration （FDA）， they usually need to be used in combination with chemotherapeutics and are perplexed with fast clearance in vivo， high dosage and serious dose-limiting toxicity. Nanomedicines， in particular actively targeted nanomedicines， have received much attention in AML treatment in recent years due to that they can improve drug delivery efficiency， overcome drug resistance， and reduce systemic toxicities. This review introduces the conventional treatment options for AML， summarizes the research progress of nanomedicines and actively targeted nanomedicines in AML treatment. Finally， the prospects and challenges of nanomedicines for clinical translation in AML treatment are outlined. This review may provide a reference for the development and further applications of nanomedicines in AML therapy.

Key words: Acute myeloid leukemia, Nanomedicines, Liposomes, Polymeric nanomedicines, Drug delivery, Tumor-targeted therapy

中图分类号:

O633

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图/表 5

图1 AML治疗史：美国批准AML临床治疗方法的时间轴［14］

Fig.1 History of AML therapies： Timeline of approved clinical therapies in the United States for the treatment of AML［14］

图2 通过聚乙二醇-b-聚（4-硼-L-苯丙氨酸-co-L-酪氨酸）（PEG-b-P（BPA-co-Tyr））自组装制备共载ABT199和TW37抑制剂的聚合物纳米粒子（NPAT），用于AML协同治疗的示意图［43］

Fig.2 Schematic showing the preparation of ABT199 and TW37 inhibitors co-loaded nanoparticles （NPAT） from the self-assembly of poly（ethylene glycol）-b-poly（L-boronophenylalanine-co-L-tyrosine）（PEG-b-P（BPA-co-Tyr）） for synergistic anti-AML therapy［43］

表1 针对AML的主动靶向纳米药物

Table 1 Actively targeted nanomedicines for the treatment of AML

Nanoparticles	Target	Ligand	Drug	Mouse model	Ref.
Polymeric prodrug	CD44	HA	6-Mercaptopurine	Subcutaneous OCI/AML-2	［47］
HA-EGCG micelle	CD44	HA	Sorafenib	Orthotopic AML-PDX	［48］
Liposome	CD44	HA	Curcumin	Orthotopic KG-1	［49］
Lipid-polymer hybrid Nanoparticle	CD44	HA	DOX & gallic acid	Subcutaneous HL-60/ADR	［50］
Polymersome	CD44	A6	Vincristine sulfate	Orthotopic MV4-11-Luc	［51］
T22-GFP-H6	CXCR4	T22 peptide	Cytarabine	Orthotopic THP-1-Luc	［52］
T22-GFP-H6	CXCR4	T22 peptide	MMAE	Orthotopic THP-1-Luc	［53］
T22-mRTA-H6	CXCR4	T22 peptide	Ricin	Orthotopic THP-1-Luc	［54］
T22-DITOX-H6	CXCR4	T22 peptide	Diphtheria toxin	Orthotopic THP-1-Luc	［55］
Polymersome	CD71	Transferrin	Volasertib	Orthotopic MV4-11-Luc	［56］
Ferritin	CD71	Ferritin	Arsenic trioxide	Orthotopic HL-60-Luc	［57］
Ferritin heavy chain （HFn）	CD71	HFn	Cytarabine	Orthotopic HL-60-Luc	［58］
Polymersome	CD38	Daratumumab	Vincristine sulfate	Orthotopic Molm-13-Luc & MV4-11 Orthotopic Molm-13-Luc & MV4-11	［59］
Polymersome	CD38	Daratumumab	Volasertib		［60］
Liposome	CD33	Anti-CD33 scFv	GTI-2040	Subcutaneous Kasumi-1	［61］
Protamine vesicles	CD33	Anti-CD33 antibody	DNMT3A/FLT3-siRNA	Subcutaneous OCI/AML2， KG1 & MV4-11	［62］
Fusion protein	CD64	anti-CD64 scFv	HO-1 siRNA	Orthotopic U937	［63］
Lipid-polymer hybrid nanoparticle	CD64	anti-CD64 scFv	SnMP	Orthotopic U937	［64］

图3 A6多肽修饰的负载硫酸长春新碱的聚合物囊泡（A6-cPS-VCR）用于AML的CD44靶向化疗［51］Fig.?3　A6 peptide-functionalized vincristine sulfate loaded polymersomes （A6-cPS-VCR） for CD44 targeted chemotherapy of AML［51］A.Schematic illustration of A6-cPS-VCR for targeted inhibition of CD44-positive AML cells in mice； B.Bioluminescence images； C.survival curves of orthotopic MV4-11-Luc AML bearing mice after different treatments

图4 （A）ATRA外源刺激联合达雷木单抗导向的聚合物囊泡硫酸长春新碱纳米药物（DPV）用于AML CD38靶向化疗的示意图；（B）4种AML细胞系和（C）来自病人的AML原代细胞在ATRA刺激前后的CD38水平，hCD38（PE）：藻红蛋白抗人CD38抗体；（D）原位MV4-11小鼠经不同治疗后的生存曲线［59］

Fig.4 （A） Schematic illustration of exogenous ATRA in combination with daratumumab-directed polymersomal vincristine sulfate （DPV） for CD38-targeted chemotherapy of AML； CD38 levels in （B） four AML cell lines and （C） primary AML cells isolated from patients before and after ATRA stimulation. hCD38（PE）： phycoerythrin anti-human CD38 antibody；（D） Survival curves of orthotopic MV4-11 AML bearing mice following different treatments［59］

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