穿越生物屏障的微纳米马达研究进展

doi:10.19894/j.issn.1000-0518.240142

摘要/Abstract

摘要：

微纳米马达相较于传统纳米药物具有显著优势，其自主运动能力赋予其更多应用的可能性。然而，生物体内复杂的屏障系统，包括细胞屏障、组织屏障再到细菌生物膜屏障。这些生物屏障，从宏观到微观，通过高度选择性和物理阻隔机制阻碍药物到达靶点并发挥作用。因此，设计和优化微纳米马达，使其能够有效穿越生物屏障，是当前研究的重要挑战。本文重点介绍了微纳米马达在克服生物屏障近5年的研究进展，同时讨论了存在的挑战和未来的研究重点。随着研究者对微纳米马达的不断优化，未来微纳米马达能够开辟一种全新的治疗通道。通过突破传统药物难以逾越的生物屏障，为临床治疗提供更加精确和有效的解决方案。

关键词: 微纳米马达, 组织屏障, 细胞膜屏障, 细菌生物膜

Abstract:

Compared to traditional nanomedicines， micro/nanomotors offer significant advantages due to their autonomous movement capability， which provides a wider range of application possibilities. However， the complex barrier systems within the body， including cellular barriers， tissue barriers， and bacterial biofilm barriers， present significant obstacles. These biological barriers， ranging from the macroscopic to the microscopic level， hinder drugs from reaching their targets and exerting their effects through mechanisms of high selectivity and physical obstruction. Therefore， designing and optimizing micro/nanomotors to effectively traverse these biological barriers is a critical challenge in current research. This paper focuses on advancements in overcoming biological barriers using micro/nanomotors in the past five years， discussing the existing challenges and future research priorities. With continuous optimization by researchers， we believe that micro/nanomotors could pave the way for new therapeutic avenues by overcoming the biological barriers that traditional drugs cannot， thus providing more precise and effective solutions for clinical treatment.

Key words: Micro/nanomotors, Tissue barriers, Cell membrane barriers, Bacterial biofilms

中图分类号:

O648.1

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图/表 14

图1 （A）Pt@HSNs（DQ）纳米马达的合成示意图；（B）通过流式细胞术检测Dox+Que、Pt@HSN和Pt@HSN（DQ）诱导肿细胞24 h凋亡率和（C）不同浓度下的细胞毒性［31］

Fig.1 （A） Schematic of the synthesis of Pt@HSNs（DQ） nanomotor；（B） The apoptosis rate of tumor cells induced by Dox+Que， Pt@HSN and Pt@HSN（DQ） for 24 h was detected by flow cytometry and （C） cytotoxicity of cancer cells at different concentrations［31］

图2 （A） Au/Pt-Ens前体的能量色散X线能谱显示不对称结构及（B）透射电子显微镜（TEM）下Pt枝晶的生长过程；（C）罗丹明110修饰的Au/Pt-Ens在存在和不存在葡萄糖情况下与癌细胞的相互作用及（D）10 min后的激光共聚焦图像；（E）Au/Pt-Ens处理后癌细胞的TEM图像［34］

Fig.2 （A） Energy-dispersive X-ray spectroscopy of Au/Pt-Ens precursors showing an asymmetric structure and （B） the growth process of Pt dendrites under transmission electron microscopy （TEM）；（C） The interaction of Rhodamine 110-modified Au/Pt-Ens with cancer cells in the presence and absence of glucose and （D） confocal laser scanning microscopy images after 10 min；（E） TEM images of cancer cells after treatment with Au/Pt-ENs in a glucose environment［34］

图3 （A） PNMs的设计策略；（B） PNMs介导的荧光素二-β-D-吡喃半乳糖苷（FDG）和β-半乳糖苷酶（β-gal）在活细胞内转运的设计策略；（C） NIR照射前后活细胞内荧光变化的共聚焦图像［40］

Fig.3 （A） Design strategy of PNMs；（B） Design strategy for the transport of fluorescein di（β-D-galactopyranoside）（FDG） and β-galactosidase （β-gal） mediated by PNMs in living cells；（C） Confocal images showing fluorescence changes in living cells before and after NIR irradiation［40］

图4 （A） tBT@PDA-CPT的制备；（B） NIR照射产生热泳力以推动纳米马达在肿瘤组织中的扩散，并且内置的热释电场影响膜电位以增强肿瘤细胞内化；（C） Comsol模拟的tBT@PDA-CPT沿极性轴的热释电电势分布以及（D）在加热和冷却过程中不同温差（ΔT）下的热释电电势［42］

Fig.4 （A） Preparation of tBT@PDA-CPT；（B） NIR irradiation generates thermophoretic force to propel the nanomotors for diffusion within tumor tissues， and the intrinsic pyroelectric field affects the membrane potential to enhance tumor cell internalization；（C） Comsol simulation of pyroelectric potential distribution along the polarity axis of tBT@PDA-CPT and （D） pyroelectric potentials at different temperature differences （ΔT） during the heating and cooling process［42］

图5 （A）细胞对纳米马达的摄取；非纳米马达（B）和纳米马达（C）在 4T1细胞中的共定位［43］

Fig.5 （A） Cellular uptake of nanomotors； Colocalization of non-nanomotors （B） and nanomotors （C） in 4T1 cells［43］

图6 （A）暴露于NIR光后金纳米壳功能化的聚合物管状纳米马达穿过细胞膜的示意图；（B-D）延时图像，显示了在超声下纳米马达向HeLa细胞的移动以及用NIR照射的穿孔；（E）细胞穿孔后的激光共聚焦显微（CLSM）图像及（F）对应的三维重建图像；（G）细胞穿孔后的SEM图像［44］

Fig.6 （A） Schematic of the gold nanoshell-functionalized polymer tubular nanomotor crossing the cell membrane after exposure to NIR；（B-D） Time-lapse images showing the movement of the nanomotor towards HeLa cells under ultrasound and perforation upon NIR irradiation；（E） Confocal laser scanning microscope （CLSM） images of cells after perforation and （F） corresponding 3D reconstruction images；（G） SEM images of cells after perforation［44］

图7 （A）碳纳米螺旋磁控纳米马达（C-HNR）在磁场下主动接近靶癌细胞、穿透质膜或核膜并检测细胞内拉曼信号的示意图；（B） C-HNR穿透核膜的横截面图像；（C） C-HNR的磁通量密度（上图）和压力分布（下图）；（D）从HeLa细胞核内C-HNR获得的拉曼光谱；（E）明场图像和荧光图像的比较显示了在20 min NIR照射之前和之后对单个HeLa细胞的靶向光热治疗［45］

Fig.7 （A） Schematic diagram of a carbon helical nanorobots （C-HNR） actively approaching target cancer cells under a magnetic field， penetrating the cell membrane or nuclear membrane， and detecting intracellular Raman signals；（B） A cross-sectional image of the C-HNR penetrating the nuclear membrane；（C） The magnetic flux density （upper image） and pressure distribution （lower image） of the C-HNR；（D） Raman spectrum obtained from the C-HNR inside the nucleus of HeLa cells；（E） A comparison of bright-field and fluorescence images showing targeted photothermal therapy on a single HeLa cell before and after 20 min of NIR irradiation［45］

图8 （A） Au-Zn纳米马达诱导Ca2+通道响应并激活Jurkat T细胞的示意图；（B） Au-Zn纳米马达击中Jurkat T细胞的明场时间推移图像；（C）单纳米马达碰撞后，Fluo 4-AM（钙离子水平指示剂）染色的Jurkat T细胞的荧光变化［46］

Fig.8 （A） Schematic diagram of the Au-Zn nanomotor inducing Ca2+ channel response and activating Jurkat T cells；（B） Time-lapse bright-field images of the Au-Zn nanomotor impacting Jurkat T cells；（C） Fluorescence change of the Fluo 4-AM （Ca2+ level indicator） stained Jurkat T cell after a single nanomotor collision［46］

图9 （A）纳米马达的设计示意图；（B）纳米马达在脑组织中靶向脑胶质瘤的荧光及（C）CLSM图像［52］

Fig.9 （A） Schematic diagram of the nanomotor design；（B） Fluorescence of the nanomotor targeting glioblastoma

图10 （A）采用了搭载姜黄素的多孔二氧化硅头部和多个二氧化锰触须的不对称结构，包裹巨噬细胞膜的仿生纳米马达的制备示意图；（B）巨噬细胞膜包裹的纳米马达体外在有无过氧化氢下对细胞三维球体的渗透［53］

Fig.10 （A） Schematic diagram of the preparation of the biomimetic nanomotor with a macrophage membrane coating， featuring an asymmetric structure with a porous silica head loaded with curcumin and multiple manganese dioxide antennas；（B） Penetration of the macrophage membrane-coated nanomotor into a 3D cellular spheroid in vitro， with and without hydrogen peroxide［53］

图11 （A、B） TiO2@N-Au纳米马达在可见光照射下，发生光电化学水分解反应，建立局部不对称电场，提供自电泳力，驱动马达穿透玻璃体；（C）玻璃状网络结构的SEM图像；（D） TiO2@N-Au纳米马达穿过玻璃体的TEM图像［56］

Fig.11 （A，B） Under visible light irradiation， the TiO2@N-Au nanomotor undergoes a photoelectrochemical water splitting reaction， establishing a local asymmetric electric field that provides self-electrophoretic force to drive the motor through the vitreous；（C） SEM image of the vitreous network structure；（D） TEM image of the TiO2@N-Au nanomotor passing through the vitreous［56］

图12 （A） tBT@PDA-Cip的制备；（B） PDA层在近红外光照射下产生光热和热释电效应，并加速CIP的释放。热释电输出干扰细菌的膜电位，增强CIP的进入［67］

Fig.12 （A） Preparation of tBT@PDA-Cip；（B） The PDA layer generates photothermal and pyroelectric effects under near-infrared illumination， accelerating CIP release. The pyroelectric output disrupts bacterial membrane potentials， enhancing CIP entry［67］

图13 （A） DMSNs-Pt-LOX@Nisin的制备及（B）“自上而下”或（C）“自下而上”靶向MRSA的迁移实验，并（D）排除重力影响［68］

Fig.13 （A） Preparation of DMSNs-Pt-LOX@Nisin and （B） “Top-to-down” or （C） “Bottom-to-top” targeting migration experiments against MRSA，（D） excluding the influence of gravity［68］

图14 （A） Ca@PDAFe-CNO纳米马达在·OH、NO和RNS共同作用清除生物膜和细菌及（B）体外生物膜渗透［69］

Fig.14 （A） Ca@PDAFe-CNO nanomotors can clear biofilms and bacteria under the joint effect of ·OH， NO and RNS， and （B） penetrate biofilms in vitro［69］

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