镍催化交叉偶联构建C（sp3）—S/Se键合成半胱氨酸衍生物

doi:10.19894/j.issn.1000-0518.250104

摘要/Abstract

摘要：

发展了一种镍催化β-溴氨基酸酯与硫醚的交叉偶联反应，高效合成一系列新颖的半胱氨酸衍生物。反应使用简单易得、结构稳定的β-溴氨基酸酯和二苯基二硫醚作为偶联前体，在四（三苯基膦）镍（0）/1，10-啡罗啉催化体系下，以中等至良好（58%~82%）的收率得到半胱氨酸衍生物。此外，该反应采用“一锅法”通过一步合成的策略成功构建了C（sp³）—S键，并进一步拓展至C（sp3）—O/Se键的高效形成，实现了硒代半胱氨酸和丝氨酸衍生物的模块化合成。反应条件温和、操作简单和底物兼容性好，为具有潜在药用价值的半胱氨酸、丝氨酸衍生物的合成提供新的方向。

关键词: 镍催化, 交叉偶联, C（sp³）—S键, C（sp3）—O/Se键, 半胱氨酸衍生物, 丝氨酸衍生物

Abstract:

A nickel-catalyzed cross-coupling reaction between readily available and structurally stable β-bromo amino acid esters and diphenyl disulfide has been developed， enabling the efficient synthesis of a series of novel cysteine derivatives. Employing the Ni（PPh₃）₄/1，10-phenanthroline catalytic system， the reaction proceeds smoothly under mild conditions， affording the target cysteine derivatives in moderate to good yields （58%~82%）. Furthermore， this transformation utilizes a convenient one-pot procedure， successfully constructing the C（sp³）—S bond in a single step. The methodology has been successfully extended to the efficient formation of C（sp³）—O and C（sp³）—Se bonds， facilitating the modular synthesis of selenocysteine and serine derivatives. Featuring mild reaction conditions， operational simplicity， and excellent substrate compatibility， this strategy provides a new approach for synthesizing cysteine and serine derivatives with potential pharmaceutical value.

Key words: Nickel catalysis, Cross-coupling, C（sp³）—S bond, C（sp3）—O/Se bonds, Cysteine derivatives, Serine derivatives

中图分类号:

O622

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图/表 9

参考文献 25

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Entry	Additive	Nickel catalyst	Ligand	Base	Solvent	Temperature/℃	Yield/%
1	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	60	78
2	None	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	60	26
3	PPh₃	Ni（PPh₃）₂（CO）₂（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	60	52
4	PPh₃	NiBr₂（dme）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	60	trace
5	PPh₃	NiCl₂（dime）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	60	trace
6	PPh₃	NiCl₂（PPh₃）₂	L1	K₂CO₃	CH₃CN	60	trace
7	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L2	K₂CO₃	CH₃CN	60	65
8	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L3	K₂CO₃	CH₃CN	60	34
9	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L4	K₂CO₃	CH₃CN	60	56
10	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L5	K₂CO₃	CH₃CN	60	47
11	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L6	K₂CO₃	CH₃CN	60	42
12	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L7	K₂CO₃	CH₃CN	60	73
13	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₃PO₄	CH₃CN	60	12
14	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	Na₂CO₃	CH₃CN	60	48
15	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	CH₃ONa	CH₃CN	60	24
16	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	Cs₂CO₃	CH₃CN	60	16
17	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	NMP	60	72
18	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	DMA	60	53
19	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	DMSO	60	31
20	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	1，4-Dioxane	60	56
21	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN（Extra dry）	25	47
22	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	25	16
23	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	35	36
24	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	50	72
25	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	70	54

Entry	Additive	Nickel catalyst	Ligand	Base	Solvent	Temperature/℃	Yield/%
1	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	60	78
2	None	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	60	26
3	PPh₃	Ni（PPh₃）₂（CO）₂（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	60	52
4	PPh₃	NiBr₂（dme）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	60	trace
5	PPh₃	NiCl₂（dime）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	60	trace
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17	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	NMP	60	72
18	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	DMA	60	53
19	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	DMSO	60	31
20	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	1，4-Dioxane	60	56
21	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN（Extra dry）	25	47
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25	PPh₃	Ni（PPh₃）₄（0）	L1	K₂CO₃	CH₃CN	70	54

镍催化交叉偶联构建C（sp³）—S/Se键合成半胱氨酸衍生物

Construction of C（sp³）—S/Se Bonds via Nickel-Catalyzed Cross-Coupling： Access to Cysteine Derivatives

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