布比卡因微乳凝胶制剂的研制及质量评价

doi:10.19894/j.issn.1000-0518.250026

摘要/Abstract

摘要：

布比卡因属酰胺类局麻药，麻醉效果较强。但因其半衰期短，单次注射镇痛时效有限，增加剂量易引发不良反应，持续小剂量输注又会加重患者不适与医护负担，限制了其临床应用。针对上述问题，采用自发乳化法制备布比卡因微乳，并以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为凝胶基质制备了一种适用于经皮给药途径的布比卡因微乳凝胶。以粒径和载药量等理化指标优化微乳凝胶的处方工艺，并开展药效学研究。结果显示，微乳凝胶的最优处方为：药用大豆油-Tween 80-Span 80-无水乙醇-水相比为9∶10.5∶4.5∶10∶66（体积比）； HPMC质量分数为0.4%。优化后的微乳粒径为（64.58±0.29） nm，聚合物分散性指数（PDI）为0.198±0.096，载药量为96.95 mg/g，黏度为（8.43±0.28） Pa·s，pH值为7.49，稳定性良好，透射电子显微镜显示微乳呈球状形态。与游离药物相比，微乳和微乳凝胶的经皮渗透量显著提高，且微乳凝胶能延长小鼠痛阈值，对皮肤无刺激性。布比卡因微乳凝胶制备工艺简便可控，成品稳定、铺展性优且无刺激性，预期有良好的临床应用前景。

关键词: 布比卡因, 伪三元相图, 微乳凝胶, 局部麻醉, 质量评价

Abstract:

Bupivacaine is an amide-type local anesthetic with strong anesthetic effect. However， due to its short half-life， single injection analgesic time is limited， increasing the dose is easy to cause adverse reactions， and continuous small-dose infusion will aggravate the patient's discomfort and the burden of medical care， which limits its clinical application. To address the above problems， bupivacaine microemulsion was prepared by spontaneous emulsification， and a bupivacaine microemulsion gel for transdermal route of administration was prepared using hydroxypropyl methyl cellulose （HPMC） as the gel matrix. The prescription process of the microemulsion gel was optimized in terms of particle size， drug loading capacity and other physicochemical indexes， and a pharmacodynamic study was carried out. The results showed that the optimal prescription of the microemulsion gel was： pharmaceutical soybean oil-Tween 80-Span 80-anhydrous ethanol-water phase ratio of 9∶10.5∶4.5∶10∶66； HPMC mass fraction of 0.4%. The optimized microemulsion had a particle size of （64.58±0.29） nm， a PDI of 0.198±0.096， a drug loading capacity of 96.95 mg/g， a viscosity of （8.43±0.28） Pa·s， a pH value of 7.49， a good stability， and a spherical morphology as shown by transmission electron microscopy. The transdermal penetration of the microemulsion and microemulsion gel was significantly higher compared with the free drug， and the microemulsion gel prolonged the pain threshold in mice without skin irritation. Bupivacaine microemulsion gel is easy and controllable to prepare， and the finished product is stable， excellent spreading and non-irritating， so it is expected to have a good prospect for clinical application.

Key words: Bupivacaine, Pseudoternary phase diagram, Microemulsion gel, Local anesthesia, Quality evaluation

中图分类号:

O622.6

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图/表 16

表1 皮肤刺激性评分标准

Table 1 Skin irritation scoring criteria

	Allergic reactions from stimuli	Score
Erythema	No erythema	0
	Barely visible erythema （mild）	1
	Visible erythema （moderate）	2
	Clearly visible large erythema （severe）	3
	Purple-red erythema with some degree of scab formation	4
Edema	No edema	0
	Barely visible edema （mild）	1
	Visible edema （moderate）	2
	Visible edema with a bulge of about 1 mm （severe）	3
	Severe edema with a bulge greater than 1 mm	4
	Cumulative maximum score	8

表2 皮肤刺激性强度评判标准

Table 2 Criteria for judging the intensity of skin irritation

Score	Irritation evaluation indicators
0~0.49	Non-irritating
0.50~2.99	Mildly irritating
3.00~5.99	Moderately irritating
6.00~8.00	Severely irritating

图1 （A）布比卡因在不同油相中的溶解度（Ⅰ.油酸； Ⅱ.肉豆蔻酸异丙酯； Ⅲ.药用大豆油； Ⅳ.油酸-肉豆蔻酸异丙酯（1∶1）； Ⅴ.肉豆蔻酸异丙酯-药用大豆油（1∶1）； Ⅵ.油酸-药用大豆油（1∶1））；（B）不同比例的空白微乳粒径

Fig.1 （A） Solubility of bupivacaine in different oil phases （Ⅰ.oleic acid； Ⅱ.isopropyl myristate； Ⅲ.medicated soybean oil； Ⅳ.oleic acid-isopropyl myristate （1∶1）； Ⅴ.isopropyl myristate-medicated soybean oil （1∶1）； Ⅵ.oleic acid-medicated soybean oil （1∶1））；（B） Particle size of blank microemulsions with different ratios

图2 不同Km值的伪三元相图

Fig.2 Pseudo-ternary phase diagrams for different values of Km

图3 搅拌温度（A）、搅拌时间（B）和搅拌转速（C）对粒径的影响

Fig.3 Effect of stirring temperature （A）， mixing time （B） and stirring speed （C） on particle size

表3 不同HPMC用量对渗透率的影响

Table 3 Effect of different HPMC dosages on permeability

w/%	R²	J_S/（μg·cm^-2·h^-1）
0.4	0.999 3	295.87
0.6	0.999 1	279.46
0.8	0.998 8	265.28

图4 空白微乳（A）和BUP微乳（B）的粒径

Fig.4 Particle size of blank microemulsion （A） and bupivacaine microemulsion （B）

图5 空白微乳（A）和BUP微乳（B）的TEM图

Fig.5 TEM images of blank microemulsion （A） and bupivacaine microemulsion （B）

表4 BUP微乳凝胶的稳定性

Table 4 Stability of BUP-ME-GEL

Conditions	Time/d	w/%	Viscosity/（Pa·s）	pH
65 ℃	0	100	8.36±0.35	7.42
	5	101.23	8.41±0.17	7.41
	10	101.69	8.39±0.24	7.38
4500 Lx	0	100	8.47±0.21	7.48
	5	100.89	8.36±0.19	7.47
	10	101.45	8.42±0.32	7.44

图6 （A） BUP微乳凝胶黏度；（B）不同BUP制剂单位面积累计经皮渗透量

Fig.6 （A） Bupivacaine microemulsion gel viscosity；（B） Cumulative transdermal penetration of different bupivacaine preparations per unit area

表5 不同BUP制剂体外透皮吸收结果

Table 5 Results of transdermal absorption of different bupivacaine preparations in vitro

Bupivacaine preparations	R²	J_S/（μg·cm^-2·h^-1）
Bupivacaine	0.997 6	41.07
BUP-ME	0.998 9	481.23
BUP-ME-GEL	0.999 3	295.87

图7 （A）不同组别对小鼠甩尾实验的影响（4 h 内）；（B）不同制剂组对小鼠的痛阈值提高率

Fig.7 （A） Effects of different groups on tail flick test in mice （within 4 h）；（B） Increase rate of pain threshold in mice treated with different preparation groups

表6 不同受试物的皮肤刺激性评分表（红斑）

Table 6 Skin irritation scale （erythema） for different subjects

	1 h	12 h	24 h	48 h	72 h
Saline	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0
Blank preparation	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0
BUP-ME-GEL	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/1/0

表7 不同受试物的皮肤刺激性评分表（水肿）

Table 7 Skin irritation rating scale （edema） for different subjects

	1 h	12 h	24 h	48 h	72 h
Saline	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0
Blank preparation	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0
BUP-ME-GEL	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0	0/0/0/0

表8 不同受试物的皮肤刺激性评判结果

Table 8 Skin irritation evaluation results for different subjects

	Saline	Blank preparation	BUP-ME-GEL
Score	0	0	0.25
Stimulus intensity	Non-irritating	Non-irritating	Non-irritating

图8 皮肤组织切片染色图A. Normal saline； B. Blank preparation； C. Bupivacaine microemulsion gel preparation

Fig.8 Staining picture of skin tissue section

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