二苯酮缩氨基硫脲类衍生物的制备及其抗肿瘤活性

doi:10.19894/j.issn.1000-0518.240365

摘要/Abstract

摘要：

为发现新型高活性的抗肿瘤候选药物，以3-羟基，3′-溴二苯酮缩氨基硫脲（KGP94）为先导化合物，在4，4′-位引入卤素替代先导结构中3-羟基，3′-溴，设计合成了6个二苯甲酮缩氨基硫脲类化合物（Ⅲa-Ⅲf），并对该类化合物的体外抗肿瘤活性进行了初步研究。通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、核磁共振波谱（NMR）和质谱（MS）等表征手段对产物结构进行表征。选取人乳腺癌细胞（MCF-7和MDA-MB-231）、人皮肤黑色素瘤细胞（SK-mel-2）、前列腺癌细胞（DU145）为测试细胞，通过CCK-8法（Cell counting Kit-8）评估化合物的体外抗肿瘤活性。结构表明，取代基为氯和溴的化合物（Ⅲb、Ⅲc、Ⅲe、Ⅲf）具有较好的抗肿瘤活性，其中4，4′-二氯二苯甲酮缩氨基硫脲（Ⅲe）对MCF-7、MDA-MB-231、SK-mel-2细胞显示出最好的抗增殖活性，半抑制浓度（IC₅₀）值分别为12.05、11.14和13.11 μmol/L，其活性均优于阳性对照阿霉素（DOX）和KGP94。分子对接结果显示Ⅲe能与拓扑异构酶Ⅱ很好地结合，为抗肿瘤药物的研究提供了线索。

关键词: 二苯甲酮, 缩氨基硫脲, 卤素, 抗肿瘤活性

Abstract:

In order to discover novel and highly active anti-tumor drug candidates， six benzophenone thiosemicarbazone compounds were designed and synthesized by introducing halogens to replace 3-hydroxyl and 3'-bromine in the 4，4'-position with 3-hydroxyl， 3'- bromobenzophenone thiosemicarbazone （KGP94） as the lead， and the antitumor activities of these compounds were studied. The structures of the target compounds were characterized by infrared spectroscopy， nuclear magnetic resonance and mass spectrometry， and the structure of the target compound Ⅲe was further confirmed by crystal test. Human breast cancer cells （MCF-7 and MDA-MB-231）， Prostate cancer cells （DU145） and human malignant melanoma cells （SK-mel-2） were selected as test cells， and the antitumor activity of the compounds in vitro was evaluated by Cell Counting Kit-8（CCK-8）. The results indicated that compounds containing chlorine and bromine substituents exhibited significant anti-tumor activity. Notably， 4，4'-dichlorobenzophenone thiosemicarbazone （Ⅲe） demonstrated superior anti-proliferative effects against MCF-7， MDA-MB-231， and SK-mel-2 cells with IC₅₀ values of 12.05， 11.14， and 13.11 μmol/L， respectively. Its activity was better than that of both positive control doxorubicin （DOX） and KGP94.The results of molecular docking show that compound Ⅲe can bind topoisomeraseⅡwell， which provides clues for the research of antitumor drugs.

Key words: Benzophenone, Thiosemicarbazone, Halogen, Antitumor activity

中图分类号:

O625.4

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图/表 7

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Parameter	Ⅲe	Parameter	Ⅲe
Empirical formula	C₁₄H₁₁C_l2N₃S	γ/（°）	90
Formula mass	324.22	V/nm³	1.542 8（3）
Crystal system	Monoclinic	Z	4
Space group	P 1 21/n 1	D_x/（g·cm^-3）	1.396
a/nm	0.893 28（9）	F（000）	664.0
b/nm	1.041 13（10）	Data/restraints/parameters	2 738/0/181
c/nm	1.690 98（19）	GOF	1.044
α/（°）	90	Final R indices ［I＞2sigma（I）］	R₁=0.048 1， wR₂=0.093 2
β/（°）	101.184（11）	R indices （all data）	R₁=0.079 0， wR₂=0.106 5

Parameter	Ⅲe	Parameter	Ⅲe
Empirical formula	C₁₄H₁₁C_l2N₃S	γ/（°）	90
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Bond	Bond distance/nm	Bond	Bond angle/（°）
C（4）—Cl（1）	1.730（3）	C（14）—N（2）—N（1）	120.6（2）
C（10）—Cl（2）	1.743（3）	C（13）—N（1）—N（2）	117.9（2）
C（13）—N（1）	1.290（3）	N（1）—C（13）—C（7）	123.1（2）
C（14）—S（1）	1.667（3）	N（1）—C（13）—C（1）	116.8（2）
C（14）—N（2）	1.350（3）	C（11）—C（10）—Cl（2）	119.6（2）
C（14）—N（3）	1.322（3）	C（9）—C（10）—Cl（2）	118.9（2）
N（1）—N（2）	1.374（3）	C（5）—C（4）—Cl（1）	119.7（3）
		C（3）—C（4）—Cl（1）	119.8（3）
		N（2）—C（14）—S（1）	119.4（2）
		N（3）—C（14）—S（1）	124.7（2）
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Compound	IC₅₀/（μmol·L^-1）
Compound	MCF-7	MDA-MB-231	SK-mel-2	DU145
Ⅲa	29.02	42.40	28.13	24.49
Ⅲb	20.77	23.69	＞50	＞50
Ⅲc	11.41	14.18	23.97	19.78
Ⅲd	＞50	N.D.	47.91	＞50
Ⅲe	12.05	11.14	13.11	14.57
Ⅲf	13.21	14.29	14.74	15.64
KGP94	15.87	＞40	＞40	0.3743
DOX	20.38	14.49	19.19	18.35