肉桂酰胺类化合物的结构优化、合成及其抗肝癌活性

doi:10.19894/j.issn.1000-0518.220182

摘要/Abstract

摘要：

为开发治疗肝癌的新型分子靶向药物，以前期发现的具有抗肝癌活性的手性酰胺类化合物YSM-13为起始化合物，设计合成了12个N-四氢萘肉桂酰胺类化合物L10—L21。目标化合物的结构通过核磁共振氢谱、碳谱和质谱技术进行表征，进一步通过细胞毒性实验、细胞增殖实验和克隆形成实验，评价了目标化合物对人源肝细胞癌细胞系（HepG2）细胞活性的抑制作用。结果表明，（S）-构型的目标化合物抗肝癌活性明显高于（R）-构型，无环外双键的目标化合物几乎没有抗肝癌活性。此外，卤素原子氟、氯、溴对位取代或二氟间位取代目标化合物的苯环，可以使其抗肝癌活性得到明显提升，其中，氯对位取代的目标化合物（S，E）-3-（4-氯苯基）-N-（1，2，3，4-四氢萘-1-基）丙烯酰胺（L16）的抗肝癌活性最优，L16给药组的HepG2细胞生存率仅为对照组的26.36%，细胞增殖实验和克隆形成实验结果进一步表明L16可以显著抑制肝癌细胞的体外恶性增殖能力。综上所述，化合物L16作为一种潜在的抗肝癌小分子药物，有望从生物学机制方面进一步研究其抗肝癌活性。

关键词: 肉桂酰胺类化合物, 肝癌, 构效关系

Abstract:

To identify new molecular agents targeted liver cancer， 12 cinnamamide compounds L10－L21 are designed and synthesized using YSM-13 as the initial compound. The structures of target compounds L10－L21 are characterized by hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy， carbon spectroscopy and mass spectrometry. The inhibitory effect of the target compounds on the activity of HepG2 cells is further evaluated by cytotoxicity， cell proliferation and clone formation experiments. As the results of cytotoxicity experiments shown，（S）-cinnamamide compounds exhibit better anti-cancer activity than （R）-cinnamamide compounds， and the target compounds without an exocyclic double bond has almost no anti-cancer activity. In addition， halogen atoms F， Cl， Br para-substituted benzene ring or difluoro meta-substituted benzene ring can significantly improve the anti-liver cancer activity of the target compounds. Among them， the target compound （S，E）-3-（4-Chlorophenyl）-N-（1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl）acrylamide （L16） perform best in anti-cancer activity， and the survival rate of HepG2 cells in the L16-administered group is only 26.36% of that in the control groups. The results of cell proliferation and clone formation experiments show that L16 could significantly inhibit the malignant proliferation ability of liver cancer cells in vitro. In summary， further study on compound L16 as a potential anti-HCC small molecule drug， and the biological mechanism of its anti-HCC activity is needed.

Key words: Cinnamamide compounds, Liver cancer, Structure-activity relationships

中图分类号:

O625.5

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图/表 3

图1 目标化合物的合成路线

Fig.1 Synthetic route of the target compounds

表1 化合物L10-L21对HepG2细胞的抑制率以及IC50

Table 1 The inhibition rate and IC50 of compounds L10-L21 on HepG2 cells


R	Compd.	R/S	HepG2^a	Compd.		R/S	HepG2^a
R			IR@20 μmol/L（%） ^b	IC₅₀/（μmol·L^-１）			IR@20 μmol/L（%） ^b	IC₅₀/（μmol·L^－1）
	L10	R	29.01	NT	L14	S	23.47	NT
	L11	R	33.06	NT	L15	S	46.65	28.90
	L12	R	33.93	NT	L16	S	73.64	13.89
	L13	R	10.09	NT	L17	S	62.39	31.72
	L18	R	10.28	NT	L20	S	14.58	NT
	L19	R	24.97	NT	L21	S	66.77	19.89

图2 L16和L121的细胞增殖实验（A， B）和克隆形成实验（C， D）结果

Fig.2 Cell proliferation experiment （A， B） and clone formation experiment （C， D） results of L16 and L21Note： Mean±SD （n=3）； *， **， *** indicates the statistical probabilities of the t-test P<0.05， P<0.01， P<0.001， respectively

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