引用本文
梁弘文, 张亮亮, 唐果. 氯代烷烃、硫粉和氢亚磷酸酯一步合成 S-烷基硫磷酸酯 [J]. 应用化学, 36(7): 764-772
LIANG Hongwen, ZHANG Liangliang, TANG Guo. Synthesis of S-Alkyl Phosphorothioates from Alkyl Cholorides, Phosphites and Sulfur Powder [J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 36(7): 764-772  
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氯代烷烃、硫粉和氢亚磷酸酯一步合成 S-烷基硫磷酸酯
梁弘文a, 张亮亮b, 唐果b,*
a福建省厦门第一中学 福建 厦门 361003
b厦门大学化学化工学院 福建 厦门 361005
通讯联系人:唐果,副教授; Tel/Fax:0592-2185610; E-mail:t12g21@xmu.edu.cn; 研究方向:有机磷化学
收稿日期:2018-11-14 修回日期:2018-12-10 接受日期:2019-01-28
基金:国家自然科学基金(21772163)资助项目;
摘要

S-苄基硫磷酸酯和 S-烷基硫磷酸酯在农药中有着重要的应用。 本文发展了一种无需催化剂,仅在碱作用下,氯代烷烃、硫粉以及氢亚磷酸酯三组份一步生成 S-烷基硫磷酸酯的绿色经济方法,该反应可以在一步反应中同时构建磷—硫键和碳—硫键。 以苄氯及衍生物、硫粉、氢亚磷酸酯在碳酸铯的促进下,室温反应,共合成了17个 S-苄基硫磷酸酯,产率为70%~99%。 同时,实现了脂肪链的氯代烃、硫粉和氢亚磷酸酯的反应,在三乙胺的促进下,在空气中60 ℃反应,共合成了13个 S-烷基硫磷酸酯,产率为45%~93%。 本方法在合成上和工业上将具有较好的应用前景。

关键词: 农药; 硫磷酸酯; 硫粉; 氢亚磷酸酯; 氯代烷烃
中图分类号:O627.5 文献标志码:A 文章编号:1000-0518(2019)07-0764-09
Synthesis of S-Alkyl Phosphorothioates from Alkyl Cholorides, Phosphites and Sulfur Powder
LIANG Hongwena, ZHANG Liangliangb, TANG Guob
aXiamen No.1 High School of Fujian,Fujian,Xiamen 361003,China
bCollege of Chemistry and Chemical Engineering,Xiamen University,Fujian,Xiamen 361005,China
Corresponding author:TANG Guo, associate professor; Tel/Fax:0592-2185610; E-mail:t12g21@xmu.edu.cn; Research interests:organo-phosphorus chemistry
Received:2018-11-14 Revised:2018-12-10 Accepted:2019-01-28
Fund:Supported by the National Natural Science Foundation of Chian(No.21772163);
Abstract

Organophosphorus compounds bearing C-S-P(O) bonds have received increasing attention due to their well-documented biological properties in the fields of pharmaceuticals and agrochemicals. We have developed a novel, simple and efficient carbon (alkyl)-sulfur-phosphorus bond-forming reaction to access S-alkyl phosphorothioates. This transformation would provide a new pathway for the formation of P—S and C—S bonds in one reaction. Altogether, seventeen S-benzyl phosphothioates were prepared in 70%~99% yields by a one-pot CsCO3-promoted coupling reaction of benzyl chloride, elemental sulfur, and H-phosphonates. Among them, thirteen pharmacologically and synthetically important S-alkyl phosphorothioates were synthesized in 45%~93% yields under air in the presence of triethylamine without any transition metal catalysts. In addition, utilization of common and readily available sulfur powder (S8) and R2P(O)H compounds as the components should make this multicomponent reaction much more attractive both fundamentally and synthetically.

Keyword: agrochemicals; phosphorothioates; sulfur powder; phosphites; alkyl chlorides

磷、硫元素是原子序数分别为15、16的相邻元素,均处于元素周期表第3周期,均是构成生命体的2种必需元素,在人体内含量分别排在第6位和第8位,有效地维持机体正常生理功能,和氧、碳、氮等其它元素组成糖类、蛋白质、脂肪、生长因子、辅酶和激素等分子,参与到生命活动中重要的代谢过程。 硫磷酸酯是一种常见的有机磷化合物,广泛地应用在药物合成、农药和材料等领域[1]。 S-烷基硫磷酸酯已经广泛应用在农药中,如比较常见的农药稻瘟净(Kitazin)、马拉硫磷(Malathion)和內吸磷(Demeton)等(图1)。

图1 农药中常见的 S-烷基硫磷酸酯Fig.1 Selected examples of agrochemicals of S-alkyl phosphorothioates

传统合成硫磷酸酯的方法是通过P—Cl键或S—Cl键的取代反应进行制备[4,5,6,7,8,9,10]。 该种方法早期使用比较多,由于磷—氯键或硫—氯键比较活泼,在潮湿以及空气中均难以长期保存,因此,寻找一种绿色、高效的合成硫磷酸酯的方法已经成为有机化学家的重要任务。 1995年,Watanabe课题组[11]报道了在四氯化碲催化下,用烷基硫醇和亚磷酸三甲酯发生亲核取代反应,得到 S-烷基硫磷酸酯。 2002年,Kaboudin课题组[12,13]报道了两步反应合成法,首先是在氧化铝催化以及微波加热下,氢亚磷酸酯和硫粉反应生成硫代磷酸酯,再在微波加热下与卤代烃发生取代反应,得到目标产物。 2010年,Wu课题组[14]报道了在三氟甲磺酸镓催化作用下,以烷基醇为底物与相关硫化试剂发生脱水反应合成 S-烷基硫磷酸酯化合物。 2016年,Han课题组[15]开发了钯催化氢亚磷酸酯与硫醇的偶联反应。 近年来,化学家们也尝试在无金属条件下合成硫磷酸酯。 2016年,Han课题组[16]通过硫粉与氢亚磷酸酯反应后再加入卤代烃,实现了一锅两步无金属的合成 S-烷基硫磷酸酯。 2016年,Xu团队[17]实现了通过铜盐催化,使无机硫粉、苯硼酸以及氢亚磷酸酯三组份一锅一步反应,得到 S-芳基硫磷酸酯。 2017年,Zhang课题组[18]主要利用溴代和碘代烷烃为原料开发了水溶液促进三组份一步合成 S-烷基硫磷酸酯,然而,利用活性较低的氯代烷烃为原料只能得到温和的产率。 尽管研究人员已经在 S-烷基硫磷酸酯合成上取得了很大的进步,但是,仍需要进一步探索高效简洁的合成方法。

本课题组一直致力于有机磷化合物的合成研究,在P-S-C的构建上也取得了一些成果[19,20,21,22]。 在碘化亚铜催化下,二芳基二硫醚与亚磷酸酯反应生成 S-芳基硫磷酸酯[23],该方法也成功构建Se—P、Te—P键。 在铜盐催化下,二芳基碘盐以及重氮盐与无机硫粉、氢亚磷酸酯三组份一步反应合成了 S-芳基硫磷酸酯[24]。 考虑到 S-烷基硫磷酸酯在农药中有广泛的应用,如果能够实现活性较低的氯代烷烃与无机硫粉、氢亚磷酸酯实现三组份一步合成 S-烷基硫磷酸酯,成果将具有更好的应用价值,同时实现 S-烷基硫磷酸酯的合成工艺更加绿色、经济。

1 实验部分
1.1 试剂和仪器

硫粉、氢亚磷酸酯、卤代烃购自安耐吉化学试剂有限公司;乙腈、三乙胺、乙酸乙酯、石油醚、硅胶等购自国药集团化学试剂有限公司。 以上试剂均为分析纯。

Bruker Avance 400MHz型超导核磁共振仪(NMR,瑞士布鲁克公司);Bruker micrOTOF-QⅡ Mass spectrometer型高分辨磁质谱仪(HRMS,瑞士布鲁克公司)。

1.2 硫磷酸酯的合成

1.2.1 S-苄基硫磷酸酯的合成

氢亚磷酸二乙酯(41.4 mg,0.3 mmol),硫粉(0.36 mmol,11.52 mg),苄氯(56.7 mg,0.45 mmol)作为反应物,碳酸铯(0.45 mmol,146.7 mg),乙腈(1.5 mL),室温下在空气中反应10 h后,反应结束后,用 V(乙酸乙酯)： V(石油醚)=1：3洗脱液柱色谱分离得到产品4a。 4b-4q也可以用类似的方法进行合成,产物结构鉴定数据参见辅助材料。

1.2.2 S-烷基硫磷酸酯的合成

氢亚磷酸二乙酯(41.4 mg,0.3 mmol),硫粉(11.52 mg,0.36 mmol)和1-氯代丁烷(82.8 mg,0.9 mmol)作为反应物,三乙胺(0.45 mmol,45.5 mg),乙腈(1.5 mL),60 ℃,空气中反应10 h后,反应结束后,用 V(乙酸乙酯)： V(石油醚)=1：3洗脱液柱色谱分离得到产品6b。 6a-6m也可以用类似的方法进行合成,产物结构鉴定数据参见辅助材料。

S-Benzyl O, O-diethyl phosphorothioate(4a)(CAS Registry No.13286-32-3):Yield 77.2 mg,99%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.35~7.22(m,5H),4.14~3.95(m,6H),1.28~1.24(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:137.5(d, J=5.4 Hz),128.8,128.6,127.6,63.4(d, J=5.8 Hz),34.9(d, J=4.0 Hz),15.9(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.7;MS-ESI: m/z 283.0,[M+Na]+。

O, O-Diethyl S-2-methylbenzyl phosphorothioate(4b)(CAS Registry No.34555-61-8) Yield 77.3 mg,94%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.30(d, J=7.2 Hz,1H),7.19~7.12(m,3H),4.16~3.99(m,6H),2.39(s,3H),1.31~1.28(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:136.7,135.2(d, J=5.9 Hz),130.6,130.1,128.1,126.3,63.6(d, J=5.6 Hz),33.2(d, J=3.6 Hz),19.2,16.0(d, J=7.4 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.8;MS-ESI: m/z 297.0,[M+Na]+。

O, O-Diethyl S-3-methylbenzyl phosphorothioate(4c)(CAS Registry No.34555-62-9):Yield 86.8 mg,80%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.20(t, J=7.6 Hz,1H),7.15~7.13(m,2H),7.06(d, J=7.6 Hz,1H),4.15~3.97(m,6H),2.33(s,3H),1.30~1.27(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:138.4,137.3(d, J=5.5 Hz),129.6,128.6,128.4,126.0,63.6(d, J=5.9 Hz),35.0(d, J=3.7 Hz),21.4,16.0(d, J=7.4 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.8;MS-ESI: m/z 297.0,[M+Na]+。

O, O-Diethyl S-4-methylbenzyl phosphorothioate(4d)(CAS Registry No.34555-63-0):Yield 74.8 mg,91%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.23(d, J=8.0 Hz,2H),7.11(d, J=7.8 Hz,2H),4.15~3.98(m,6H),2.32(s,3H),1.30~1.27(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:137.5,134.4(d, J=5.6 Hz),129.4,128.9,63.5(d, J=5.6 Hz),34.8(d, J=3.8 Hz),21.2,16.0(d, J=7.4 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.9;MS-ESI: m/z 297.0,[M+Na]+。

S-4-( tert-Butyl)benzyl O, O-diethyl phosphorothioate(4e)(CAS Registry No.287200-61-7):Yield 77.7 mg,82%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.33(d, J=8.4 Hz,2H),7.27(d, J=8.3 Hz,2H),4.14~3.96(m,6H),1.31~1.25(m,15 H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:150.8,134.4(d, J=5.4 Hz),128.7,125.7,63.5(d, J=5.6 Hz),34.7(d, J=3.7 Hz),34.6,31.4,16.0(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.9;MS-ESI: m/z 339.1,[M+Na]+。

O, O-diethyl S-4-vinylbenzyl phosphorothioate(4f):Yield 72.9 mg,85%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.35(d, J=8.4 Hz,2H),7.30(d, J=8.3 Hz,2H),6.68(dd, J=17.6 Hz, J=10.8 Hz,1H),5.72(dd, J=17.6 Hz, J=0.8 Hz,1H),5.23(dd, J=10.9 Hz, J=0.7 Hz,1H),4.14~3.97(m,6H),1.29~1.26(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:137.0(d, J=5.1 Hz),136.9,136.2,129.1,126.4,114.1,63.5(d, J=5.5 Hz),34.7(d, J=3.7 Hz),15.9(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.7;HRMS(ESI) m/z:[M+Na]+C13H19NaO3PS+计算值:309.0685;实测值:341.0686。

O, O-Dimethyl S-phenyl phosphorothioate(4g):Yield 71.8 mg,84%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.60(d, J=8.4 Hz,2H),7.47(d, J=8.4 Hz,2H),4.10~3.95(m,6H),1.27~1.24(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:143.3(d, J=4.1 Hz),132.4,129.7,118.5,111.4,63.7(d, J=5.9 Hz),34.4(d, J=3.6 Hz),15.9(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:25.7;HRMS(ESI) m/z:[M+Na]+C12H16NNaO3PS+计算值:308.0481;实测值:308.0484。

O, O-Diisopropyl S-phenyl phosphorothioate(4h):Yield 66.6 mg,73%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:8.82 (s,1H),8.05(d, J=8.2 Hz,2H),7.46(d, J=8.2 Hz,2H),4.16~3.98(m,6H),1.28~1.25(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:170.8,143.6(d, J=4.8 Hz),130.6,129.1,129.0,64.0(d, J=5.8 Hz),34.6(d, J=3.9 Hz),16.0(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.4;HRMS(ESI) m/z:[M+Na]+C12H17NaO5PS+计算值:327.0427;实测值:327.0421。

O, O-Diethyl S-4-nitrobenzyl phosphorothioate(4i)(CAS Registry No.13879-44-2),Yield 82.4 mg,90%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:8.15(d, J=8.8 Hz,2H),7.52(d, J=8.7 Hz,2H),4.23~3.91(m,6H),1.26~1.23(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:147.3,145.5(d, J=4.5 Hz),129.9,123.9,63.9(d, J=6.3 Hz),34.1(d, J=3.6 Hz),16.0(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:25.6;MS-ESI: m/z 328.0,[M+Na]+。

O, O-Diethyl S-4-fluorobenzyl phosphorothioate(4j)(CAS Registry No.74475-64-2):Yield 75.9 mg,91%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.31(dd, J=8.4 Hz, J=5.4 Hz,2H),6.98(t, J=8.6 Hz,2H),4.13~3.96(m,6H),1.28~1.25(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:162.2(d, J=246.8 Hz),133.5(q, J=4.4 Hz),130.7(d, J=8.2 Hz),115.6(d, J=21.7 Hz),63.7(d, J=5.9 Hz),34.3(d, J=3.8 Hz),16.0(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.5;MS-ESI: m/z 301.0,[M+Na]+。

S-4-Chlorobenzyl O, O-diethyl phosphorothioate(4k)(CAS Registry No.10561-27-0):Yield 85.5 mg,97%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.24~7.20(m,4H),4.23~3.91(m,6H),1.26~1.23(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:147.3,145.5(d, J=4.5 Hz),129.9,123.9,63.9(d, J=6.3 Hz),34.1(d, J=3.6 Hz),16.0(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:25.6;MS-ESI: m/z 317.0,[M+Na]+。

S-(4-Chlorophenyl) O, O-diethyl phosphorothioate(4l)(CAS Registry No.17894-95-0):Yield 65.1 mg,70%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:8.07(d, J=8.4 Hz,1H),7.87(d, J=8.1 Hz,1H),7.59~7.56(m,1H),7.54~7.50(m,3H),7.40(d, J=7.9 Hz,1H),4.51(d, J=12.6 Hz,2H),4.15~3.98(m,4 H),1.29~1.26(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:134.0,132.9(d, J=6.4 Hz),131.1,129.0,128.9,127.8,126.6,126.1,125.4,123.7,63.7(d, J=6.3 Hz),33.0(d, J=3.6 Hz),16.0(d, J=7.7 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.7;MS-ESI: m/z 333.0,[M+Na]+。

O, O-Diethyl S-(pyridin-2-ylmethyl) phosphorothioate(4m)(CAS Registry No.1186128-66-4):Yield 64.2 mg,82%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:8.53(d, J=4.2 Hz,1H),7.64~7.61(m,1H),7.38(d, J=7.8 Hz,1H),7.17~7.15(m,1H),4.17~3.97(m,6H),1.26~1.23(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:157.1(d, J=4.5 Hz),149.6,136.9,123.4,122.5,63.7(d, J=5.7 Hz),36.6(d, J=3.7 Hz),16.0(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.6;MS-ESI: m/z 284.0,[M+Na]+。

S-Benzyl O, O-dimethyl phosphorothioate(4n)(CAS Registry No.7205-16-5):Yield 49.4 mg,71%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.29~7.18(m,5H),3.95(d, J=14.5 Hz,2H),3.61(d, J=12.8 Hz,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:137.5(d, J=5.3 Hz),129.0,128.7,127.8,53.8(d, J=5.6 Hz),35.0(d, J=3.8 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:30.3;MS-ESI: m/z 255.0,[M+Na]+。

S-Benzyl O, O-diisopropyl phosphorothioate(4o)(CAS Registry No.26087-47-8):Yield 85.5 mg,99%,yellow oil;1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.36~7.24(m,5H),4.72~4.65(m,2H),4.06(d, J=13.0 Hz,2H),1.33~1.28(m,12H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:137.6(d, J=6.1 Hz),129.0,128.7,127.7,72.8(d, J=6.3 Hz),35.3(d, J=3.7 Hz),23.9(d, J=4.1 Hz),23.6(d, J=5.5 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:24.1;MS-ESI: m/z 311.1,[M+Na]+。

S-Benzyl diphenylphosphinothioate(4p)(CAS Registry No.3096-05-7):Yield 68 mg,70%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.89~7.84(m,4H),7.54~7.50(m,2H),7.47~7.43(m,4H),7.21~7.17(m,5H),4.02(d, J=9.2 Hz,2H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:136.9(d, J=5.4 Hz),133.1(d, J=106.9 Hz),132.4(d, J=2.8 Hz),131.6(d, J=10.7 Hz),129.1,128.8,128.7(d, J=5.1 Hz),127.5,33.3(d, J=2.0 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:42.7;MS-ESI: m/z 347.0,[M+Na]+。

S-Benzyl O-ethyl phenylphosphonothioate(4q)(CAS Registry No.21722-85-0):Yield 66.6 mg,76%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.82(dd, J=13.7 Hz, J=7.7 Hz,2H),7.54~7.50(m,1H),7.46~7.41(m,2H),7.26~7.21(m,5H),4.28~4.08(m,2H),4.02~3.87(m,2H),1.35~1.32(m,3H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:137.3(d, J=5.2 Hz),132.6(d, J=150.5 Hz),132.5(d, J=3.0 Hz),131.2(d, J=10.9 Hz),128.9,128.8,128.6,128.5,127.5,62.3( J=6.8 Hz),34.6(d, J=2.3 Hz),16.3( J=6.8 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:43.6;MS-ESI: m/z 315.0,[M+Na]+。

O, O-Diethyl S-m-tolyl phosphorothioate(6a)(CAS Registry No.20195-14-6):Yield 63.5 mg,75%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:4.18~4.07(m,4H),2.81~2.76(m,2H),1.67~1.61(m,2H),1.36~1.31(m,8H),1.24~1.23(m,8H),0.85~0.82(m,3H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:63.5(d, J=5.9 Hz),31.8,31.0(d, J=4.1 Hz),30.8(d, J=6.0 Hz),29.2,29.0,28.6,22.7,16.1(d, J=7.3 Hz),14.1;31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:28.4;MS-ESI: m/z 305.1,[M+Na]+。

S-[1,1'-Biphenyl]-4-yl O, O-diethyl phosphorothioate(6b)(CAS Registry No.20195-07-7):Yield 56.2 mg,83%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:4.20~4.07(m,4H),2.84~2.78(m,2H),1.67~1.61(m,2H),1.44~1.37(m,2H),1.35~1.32(m,6H),0.91~0.89(m,3H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:63.5(d, J=5.8 Hz),32.9(d, J=6.0 Hz),30.7(d, J=4.3 Hz),21.8, 16.2(d, J=7.3 Hz),13.6;31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:27.6;MS-ESI: m/z 249.0,[M+Na]+。

S-(Cyclopropylmethyl) O, O-diethyl phosphorothioate(6c):Yield 56.4 mg,84%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:4.16~4.07(m,4H),2.73(dd, J=13.2 Hz, J=7.5 Hz,2H),1.32~1.30(m,6H),1.08~1.03(m,1H),0.57(d, J=7.4 Hz,2H),0.25(d, J=4.7 Hz,2H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:63.4(d, J=5.7 Hz),37.1(d, J=3.8 Hz),16.1(d, J=7.3 Hz),12.1(d, J=7.3 Hz),6.3;31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:28.2;HRMS(ESI) m/z:[M+Na]+C8H17NaO3PS+计算值:247.0528;实测值:247.0530。

S-(2-Chloroethyl) O, O-diethyl phosphorothioate(6d)(CAS Registry No.6301-04-8):Yield 46.6 mg,67%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:4.16~4.15(m,4H),3.73~3.71(m,2H),3.17~3.09(m,2H),1.37~1.35(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:64.0(d, J=6.3 Hz),43.4(d, J=3.2 Hz),32.7(d, J=3.9 Hz),16.1(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.2;MS-ESI: m/z 255.0,[M+Na]+。

O, O-Diethyl S-(2-(ethylthio)ethyl) phosphorothioate(6e)(CAS Registry No.126-75-0):Yield 56.2 mg,75%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:4.20~4.05(m,4H),3.02~2.94(m,2H),2.80~2.76(m,2H),2.54(d, J=7.4 Hz,2H),1.34~1.32(m,6H),1.23(d, J=7.4 Hz,3H)。13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:63.7(d, J=6.0 Hz),32.6(d, J=4.6 Hz),30.8(d, J=3.7 Hz),26.0,16.1(d, J=7.2 Hz),14.8;31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:27.3;MS-ESI: m/z 281.0,[M+Na]+。

S-Octyl diphenylphosphinothioate(6f)(CAS Registry No.102462-49-7):Yield 92.4 mg,89%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.86~7.81(m,4H),7.48~7.38(m,6H),2.78~2.71(m,2H),1.60~1.53(m,2H),1.27~1.15(m,10H),0.81(t, J=6.8 Hz,3H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:133.5(d, J=107.0 Hz),132.2(d, J=2.9 Hz),131.4(d, J=10.4 Hz),128.6(d, J=13.0 Hz),31.7,30.5(d, J=4.9 Hz),29.3(d, J=1.9 Hz),29.0,28.8,28.5,22.5,14.0;31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:43.0;MS-ESI: m/z 369.1,[M+Na]+。

O-Ethyl S-octyl phenylphosphonothioate(6g):Yield 78.2 mg,83%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.86~7.81(m,2H),7.52~7.41(m,3H),4.25~2.17(m,2H),2.72~2.65(m,2H),1.55~1.48(m,2H),1.35(t, J=1.4 Hz,3H),1.24~1.16(m,10H),0.83(t, J=13.4 Hz,3H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:132.9(d, J=149.7 Hz),132.4(d, J=3.0 Hz),131.2(d, J=10.8 Hz),128.5(d, J=14.7 Hz),62.1(d, J=6.8 Hz),31.7,30.6(d, J=5.1 Hz),30.4(d, J=2.5 Hz),29.1,28.9,28.5,22.6,16.4(d, J=6.8 Hz),14.1;31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:44.8;HRMS(ESI) m/z:[M+Na]+C16H17NaO2PS+计算值:337.1362;实测值:337.1357。

S-Butyl O, O-diisopropyl phosphorothioate(6h)(CAS Registry No.119851-44-4):Yield 34.3 mg,45%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:4.76~4.67(m,2H),2.84~2.78(m,2H),1.68~1.62(m,2H),1.44~1.38(m,2H),1.33 (dd, J=11.9 Hz, J=6.2 Hz,12H),0.90(d, J=7.4 Hz,3H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:72.5(d, J=6.3 Hz),32.8(d, J=6.4 Hz),30.8(d, J=4.1 Hz),24.0(d, J=4.3 Hz),23.7(d, J=5.5 Hz),21.8,13.6;31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:25.8;MS-ESI: m/z 277.1,[M+Na]+。

O, O-Diethyl S-(1-phenylethyl) phosphorothioate(6i)(CAS Registry No.7796-29-4):Yield 69.9 mg,85%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ: 7.38(d, J=7.5 Hz,2H),7.32(t, J=7.6 Hz,2H),7.27~7.24(m,1H),4.51~4.44(m,1H),4.24~3.87(m,4H),1.75(d, J=7.2 Hz,3H),1.25~1.22(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:143.6(d, J=4.8 Hz),128.7,127.6,127.1,63.5(d, J=5.1 Hz),45.9(d, J=3.4 Hz),24.7(d, J=7.5 Hz),16.0 (dd, J=7.4 Hz, J=2.5 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:26.0;MS-ESI: m/z 297.0,[M+Na]+。

O, O-Diethyl S-phenethyl phosphorothioate(6j)(CAS Registry No.13792-27-3):Yield 76.4 mg,93%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.31~7.28(m,2H),7.24~7.19(m,3H),4.20~4.07(m,4H),3.10~2.96(m,4H),1.35~1.33(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:139.5,128.7,128.6,126.7,63.6(d, J=6.1 Hz),37.2(d, J=5.5 Hz),32.1(d, J=4.0 Hz),16.1(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:27.8;MS-ESI: m/z 297.0,[M+Na]+

O, O-Diethyl S-(4-oxo-4-phenylbutyl) phosphorothioate(6k)(CAS Registry No.1356965-44-0):Yield 75.8 mg,80%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.93(d, J=7.7 Hz,2H),7.53(t, J=7.3 Hz,1H),7.43(t, J=7.3 Hz,2H),4.20~4.07(m,4H),3.10(d, J=7.1 Hz,2H),2.96~2.90(m,2H),2.16~2.10(m,2H),1.33~1.11(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:198.9,136.8,133.3,128.7,128.0,63.7(d, J=6.2 Hz),36.8,30.5(d, J=4.2 Hz),25.2(d, J=5.2 Hz),16.1(d, J=7.2 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:27.8;MS-ESI: m/z 339.1,[M+Na]+。

S-Cinnamyl O, O-diethyl phosphorothioate(6l)(CAS Registry No.79428-83-4):Yield 61.7 mg,72%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.37~7.23(m,5H),6.59(d, J=15.7 Hz,1H),6.26 (dt, J=15.7 Hz, J=15.7 Hz,1H),4.23~4.10(m,4H),3.65 (dd, J=14.9 Hz, J=7.5 Hz,2H),1.35~1.32(m,6H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:136.4,133.6,128.7,128.0,126.5,124.9(d, J=5.0 Hz),63.7(d, J=5.6 Hz),33.5(d, J=3.9 Hz),16.1(d, J=7.3 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:27.2;MS-ESI: m/z 309.0,[M+Na]+。

O, O-Diisopropyl S-(4-oxo-4-phenylbutyl) phosphorothioate(6m):Yield 77.4 mg,75%,yellow oil。1H NMR(400 MHz,CDCl3), δ:7.95(d, J=7.5 Hz,2H),7.56(t, J=7.4 Hz,1H),7.46(t, J=7.7 Hz,2H),4.77~4.68(m,2H),3.12(d, J=7.1 Hz,2H),2.98~2.92(m,2H),2.18~2.12(m,2H),1.34(d, J=12.3 Hz,6.2Hz,12 H);13C{1H} NMR(100 MHz,CDCl3), δ:199.1,136.9,133.3,128.8,128.1,72.8(d, J=6.5 Hz),36.9,30.7(d, J=4.2 Hz),25.1(d, J=6.0 Hz),24.0(d, J=3.9 Hz),23.8(d, J=5.4 Hz);31P{1H} NMR(162 MHz,CDCl3), δ:25.2;HRMS(ESI) m/z:[M+Na]+C16H25NaO4PS+计算值:367.1103;实测值:367.1110。

2 结果与讨论
2.1 底物适用性研究

从表1中可知,该反应对于各种取代基的苄氯都能得到很好的产率。而且当苄氯芳环上邻位、对位和间位有烷基取代时,得到了80%~94%的产率(4b-4e)。 当对位有乙烯基取代时,也得到了85%的产率(4f)。 芳环上的强吸电子取代基(腈基、硝基、羧基,4g-4i)对反应没有大的影响,产率达73%90%。 芳环上的卤素原子没有产生任何副反应,产品4j和4k的产率分别为91%和97%。 当苄氯的芳环为萘环或是吡啶杂环时,也得到了满意的产率(4l和4m)。 当乙氧基氢亚磷酸酯换为甲氧基、异丙氧基氢亚磷酸酯时也能得到较高产率(4n和4o),同样,当用二苯基氧膦和苯基亚膦酸单乙酯代替亚磷酸二乙酯时,反应仍然可以高效地进行(4p和4q)。

表1 苄氯的硫磷酯化反应拓展 Table 1 Scope of phosphorothiolation of benzyl chlorides

在对以苄氯作为底物进行底物的拓展之后,又使用链状的脂肪卤代烃1-氯代丁烷进行了反应,但是效果并不好,几乎没有得到相应的产物。 于是,又对此进行了进一步的探索。 将温度升高到60 ℃,将1-氯代丁烷的使用量提高至3倍化学计量,使用有机碱Et3N作为碱,磷谱产率为100%,反应结束时,过量的1-氯代丁烷几乎可以全部回收。 接着,试着升高和降低反应的温度,60 ℃ 为最优的温度,而当反应温度为室温时,反应不进行,将温度提高到80和100 ℃时,反应产率有不同程度的降低,分别为93%和61%。 因此,该反应的最优条件为,亚磷酸二乙酯、硫粉、卤代烃为原料,三乙胺为碱,60 ℃空气下,反应10 h。

从表2可知,该反应对链状的氯代烃也具有良好的普适性。 对于直链的1-氯正辛烷和1-氯正丁烷都能得到相应的 S-烷基硫磷酸酯(6a和6b),并且取得很高的产率。 不稳定的环丙基在该反应中能够不被破坏(6c)。 二氯乙烷作为反应试剂同时也作为反应溶剂时,可以只取代1个氯原子(6d)。 在空气中极易被氧化的硫醚官能团,在该反应条件下不被破坏(6e)。 于是,也检测了直链氯代烃与不同的氢亚磷酸酯或氢亚膦酸酯化合物反应是否也能进行,结果发现无论是二异丙基氢亚磷酸酯,还是苯基亚膦酸单乙酯,二苯基氧膦化合物均能以良好的产率得到相应的产物(6f-6h)。 除此之外,对脂肪链不同位置上含有苯环的氯代烃进行了实验。 研究发现,无论是二级碳氯代烷烃还是在脂肪链上含有苯基、烯苯基、羰基苯的底物均可以很好地进行反应,以72%~93%的高产率得到相应的产物(6i-6m)。

表2 氯代烷烃的硫磷酯化反应拓展 Table 2 Scope of phosphorothiolation of alkyl chlorides

完成底物扩展后,为了确定反应的关键中间体,对反应进行了磷谱跟踪。 原料二乙基氢亚磷酸酯溶解在乙腈中的磷谱位移为7.3(Scheme 1),当加入硫粉和三乙胺,60 ℃,反应10 min,7.3左右的峰消失,全部转为化学位移为56的峰。 结合文献[17]和ESI-MS,确定该产物为(EtO)2P(S)OH(A),之后继续往该反应液中加入苄氯,反应10 h,56左右的峰完全消失,全部转为26.7的峰,磷谱转化率为100%,经过柱层析分离后可以得到99%产率的目标产物。 根据文献[17]和以上的实验,推测该反应的反应机理(Scheme 1):首先是氢亚磷酸酯,单质硫在碱的作用下迅速转变为(EtO)2P(S)OH,之后(EtO)2P(S)OH与卤代烃发生亲核取代反应,得到产物。

Scheme 1 Mechanistic experiments of phosphorothiolation of benzyl chloride

3 结 论

设计合成了30个 S-烷基硫磷酸酯,包含了常见农药品种稻瘟净(Kitazin)和內吸磷(Demeton),另外还包含14个新化合物。 发展了一种无需催化剂,仅在碱作用下,氯代烷烃、硫粉以及氢亚磷酸酯三组份一步生成 S-烷基硫磷酸酯的绿色经济方法。 以苄氯、硫粉、氢亚磷酸酯在碳酸铯的促进下,在空气中室温反应10 h,共合成了17个 S-苄基硫磷酸酯,产率为70%99%。 低活性的脂肪链的氯代烃、硫粉和氢亚磷酸酯实现三组份一锅法反应,在三乙胺的促进下,在空气中60 ℃,反应10 h,共合成了13个 S-烷基硫磷酸酯,产率为45%~93%。 本方法具有原料低毒易得,用硫单质作为硫元素的来源,避免使用刺激的有机硫化合物;反应在空气下进行,条件温和,操作简单。

辅助材料(Supporting Information)[1H NMR 和13CNMR 谱图]可以免费从本刊网站(http://yyhx.ciac.jl.cn/)下载。

参考文献
[1] Li N S, Frederiksen J K, Piccirilli J. Synthesis, Properties, Applications of Oligonucleotides Containing an RNA Dinucleotide Phosphorothiolate Linkage[J]. Acc Chem Res, 2011, 44(12): 1257-1269. [本文引用:1]
[2] Kasagami T, Miyamoto T, Yamamoto I. Activated Transformations of Organophosphorus Insecticides in the Case of Non-AChE Inhibitory Oxons[J]. Pest Manage Sci, 2002, 58(11): 1107-1117. [本文引用:1]
[3] Milligan J F, Uhlenbeck O C. Determination of RNA-Protein Contacts Using Thiophosphate Substitutions[J]. Biochemistry, 1989, 28(7): 2849-2855. [本文引用:1]
[4] Morrison D C. The Reaction of Sulfenyl Chlorides with Trialkyl Phosphites[J]. J Am Chem Soc, 1955, 77(1): 181-182. [本文引用:1]
[5] Torii S, Tanaka H, Sayo N. Electrosynthesis of Heteroatom-Heteroatom Bonds. 4. Direct Cross-Coupling of Dialkyl (or Diaryl) Phosphites with Disulfides by a Sodium Bromide Promoted Electrolytic Procedure[J]. J Org Chem, 1979, 44(16): 2938-2941. [本文引用:1]
[6] Renard P Y, Schwebel H, Vayron P, et al. Easy Access to Phosphonothioates[J]. Chem Eur J, 2002, 8(13): 2910-2916. [本文引用:1]
[7] Liu Y C, Lee C F. N-Chlorosuccinimide-Promoted Synthesis of Thiophosphates from Thiols and Phosphonates under Mild Conditions[J]. Green Chem, 2014, 16(1): 357-364. [本文引用:1]
[8] Panmand D S, Tiwari A D, Panda S S, et al. New Benzotriazole-Based Reagents for the Phosphonylation of Various N-, O-, and S-Nucleophiles[J]. Tetrahedron Lett, 2014, 55(43): 5898-5901. [本文引用:1]
[9] Philippitsch V, Hammerschmidt F. Rearrangement of Lithiated S-Alkyl O, O-Dialkyl Thiophosphates: Scope and Stereochemistry of the Thiophosphate Mercaptophosphonate Rearrangement[J]. Org Biomol Chem, 2011, 9: 5220-5227. [本文引用:1]
[10] Wang J, Huang X, Ni Z, et al. TBPB-Promoted Metal-Free Synthesis of Thiophosphinate/Phosphonothioate by Direct P—S Bond Coupling[J]. Green Chem, 2015, 17(1): 314-319. [本文引用:1]
[11] Watanabe Y, Inoue S, Yamamoto T, et al. Phosphorothioate Synthesis Based on the Redox Reaction of Phosphite with Tellurium(Ⅳ) Chloride[J]. Synthesis, 1995, (10): 1243-1244. [本文引用:1]
[12] Kaboudin B. A Simple and New Method for the Synthesis of Thiophosphates[J]. Tetrahedron Lett, 2002, 43(48): 8713-8714. [本文引用:1]
[13] Kaboudin B, Emadi S, Norouzi H. A Convenient Method for the Synthesis of Phosphorothioates and Their Anticholinesterase Activities[J]. Phosphorus Sulfur Silicon Relat Elem, 2004, 179(3): 585-590. [本文引用:1]
[14] Han X, Wu J. Ga(OTf)3-Catalyzed Direct Substitution of Alcohols with Sulfur Nucleophiles[J]. Org Lett, 2010, 12(24): 5780-5782. [本文引用:1]
[15] Zhu Y, Chen T, Li S, et al. Efficient Pd-Catalyzed Dehydrogenative Coupling of P(O)H with RSH: A Precise Construction of P(O)—S Bonds[J]. J Am Chem Soc, 2016, 138(18): 5825-5828. [本文引用:1]
[16] Wang W M, Liu L J, Yao L, et al. Stereospecific Preparations of P-Stereogenic Phosphonothioates and Phosphonoselenoates[J]. J Org Chem, 2016, 81(15): 6843-6847. [本文引用:1]
[17] Xu J, Zhang L, Li X, et al. Phosphorothiolation of Aryl Boronic Acids Using P(O)H Compounds and Elemental Sulfur[J]. Org Lett, 2016, 18(6): 1266-1269. [本文引用:3]
[18] Zhang X, Shi Z, Shao C, et al. Three-Component Coupling Reaction in Water: A One-Pot Protocol for the Construction of P-S-C( sp3 ) and P-Se-C( sp3) Bonds[J]. Eur J Org Chem, 2017, 2017(14): 1884-1888. [本文引用:1]
[19] Zhang P, Ying J, Tang G, et al. Phosphinodifluoroalkylation of Alkynes Using P(O)H Compounds and Ethyl Difluoroiodoacetate[J]. Org Chem Front, 2017, 4: 2054-2057. [本文引用:1]
[20] Zhang P, Gao Y, Zhang L, et al. Copper-Catalyzed Cycloaddition Between Secondary Phosphine Oxides and Alkynes: Synthesis of Benzophosphole Oxides[J]. Adv Synth Catal, 2016, 358(1): 138-142. [本文引用:1]
[21] Gao Y, Lu G, Zhang P, et al. A Cascade Phosphinoylation/Cyclization/Desulfonylation Process for the Synthesis of 3-Phosphinoylindoles[J]. Org Lett, 2016, 18(6): 1242-1245. [本文引用:1]
[22] Chen S, Zhang P, Shu W, et al. Cascade Phosphinoylation/Cyclization/Isomerization Process for the Synthesis of 2-Phosphinoyl-9-Hpyrrolo[1, 2-a]indoles[J]. Org Lett, 2016, 18(21): 5712-5715. [本文引用:1]
[23] Gao Y X, Tang G, Cao Y, et al. A Novel and General Method for the Formation of S-Aryl, Se-aryl, and Te-Aryl Phosphorochalcogenoates[J]. Synthesis, 2009, (7): 1081-1086. [本文引用:1]
[24] Zhang L, Zhang P, Li X, et al. Synthesis of S-Arylphosphorothioates by Copper-Ctalyzed Posphorothiolation of Daryliodonium and Aenediazonium Salts[J]. J Org Chem, 2016, 81(13): 5588-5594. [本文引用:1]