发展了一种硝基烯烃与磺酰肼脱硝磺酰化反应合成( E)- β-烯基砜。 以四丁基碘化铵(TBAI)/过硫酸钾(K2S2O8)为催化氧化体系,多种硝基苯乙烯衍生物与取代磺酰肼发生自由基加成/脱硝基反应,以中等到良好的收率获得各种( E) -β-烯基砜。 反应具有底物适用范围广、反应操作简单、无金属催化及中性反应条件等优点,为含 β-烯基砜类化合物的合成提供了一条高效、简单、环境友好的新途径。
A novel and efficient protocol towards ( E)- β-vinyl sulfone derivatives by tetrabutylammonium Iodide(TBAI)/K2S2O8 mediated denitrative sulfonylation of readily prepared β-nitrostyrenes and economical sulfonylhydrazides was described. The corresponding ( E)- β-vinyl sulfone compounds were obtained in moderate to good yields. Compared with reported methods, the present strategy features metal-free, acid and base-free.
含有砜基官能团化合物合成与应用已有一百多年的研究历史,广泛存在于生物活性分子和药物中[1]。 此外,砜基具有较强的拉电子效应,使得与砜基相连的 α位氢原子有一定的活性,在碱性条件下极易发生亲电加成反应[2,3]。 β-烯基砜是一种重要的砜基化合物,如半胱氨酸蛋白酶[4]、蛋白质酪氨酸磷酸酶[5]等均是含砜基结构的酶,在生物活性分子中应用广泛。 另外,烯基砜结构还大量应用于Michael加成反应中,是一种良好的电子受体[6]。 鉴于烯基砜结构的重要性,大量的合成方法被报道出来。 传统的合成烯基砜结构方法主要包括:1)烯基硫醚化合物的氧化反应[7];2)Hornere-Wadsworthe-Emmons反应[8];3)磺酰乙酸与芳香醛Knoevenagel缩合反应[9];4)卤代烯基砜发生 β-消除反应[10]。 这些方法大多涉及到多个反应步骤、使用有毒的金属催化剂、不稳定的起始原料及较差的区域选择性等缺点。 近年来,通过自由基偶联反应制备 β-烯基砜已有较多报道。 这些反应利用磺酰基衍生物(如亚磺酸、亚磺酸钠、磺酰肼、硫醇及DMSO)与烯烃[11]、炔烃[12]、肉桂酸[13]发生偶联反应来实现。 2014年,江焕峰课题组[14]报道了铜催化苯乙烯与磺酰肼在空气为氧化剂条件下的氧化偶联反应。 随后雷爱文课题组[15]报道了在酸性条件下I2/叔丁基过氧化氢(TBHP)促进苯乙烯与磺酰肼的偶联反应。 2015年,Yuan课题组报道了I2/K2CO3促进肉桂酸与亚磺酸钠的自由基磺酰化反应[16]。 然而这些方法依然面临着使用金属催化剂以及酸性或碱性反应条件等不足,因此发展非金属催化以及中性反应条件来合成 β-烯基砜显得更加重要。 硝基烯烃是一种重要的合成砌块,广泛应用于迈克尔加成反应,而硝基烯烃参与的自由基偶联反应却报道甚少。 2016年, Yadav小组报道了银催化的硝基烯烃自由基磺酰化反应[17]。 贵金属银催化剂的使用限制了上述方法在药物合成的应用。 基于上述不足,本文报道一例四丁基碘化胺(TBAI)/K2S2O8体系促进硝基烯烃与磺酰肼脱硝磺酰化反应合成( E)- β-烯基砜衍生物(Scheme 1)。 反应具有非金属催化及中性的反应条件等优点。
芳香醛、磺酰肼、四丁基碘化铵和过硫酸钾等试剂均购自百灵威试剂公司,均为分析纯试剂;参照文献[18]中的合成方法制备硝基烯烃衍生物。
Bruker AV 500型核磁共振波谱仪(NMR,瑞士布鲁克公司);X-4B型熔点仪(上海仪电物光有限公司),未经校正。
以产物3a合成为例。 在圆底烧瓶中依次加入硝基苯乙烯74.5 mg(0.5 mmol),对甲基苯磺酰肼186 mg(1.0 mmol),四丁基碘化胺36.9 mg(0.1 mmol),过硫酸钾270 mg(1.0 mmol)及2 mL CH3CN作溶剂。 混合物在80 ℃下搅拌反应8 h。 经TLC检测反应结束后,柱层析分离,石油醚-乙酸乙酯(体积比9:1)洗脱,得到目标产物3a。
化合物3a:白色固体[16,17]。 mp 118~119 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.88~7.83(m,2H),7.68(d, J=15.4 Hz,1H),7.52~7.47(m,2H),7.46~7.39(m,3H),7.38~7.35(m,2H),6.88(d, J=15.4 Hz,1H),2.45(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:144.4,141.9,137.7,132.4,131.1,129.9,129.0,128.5,127.7,127.6,21.6。
化合物3b:白色固体[16]。 mp 145~146 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.82(d, J=7.5 Hz,2H),7.62(d, J=15.3 Hz,1H),7.39~7.30(m,4H),7.18(d, J=7.5 Hz,2H),6.79(d, J=15.3 Hz,1H),2.43(s,3H),2.36(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:144.3,142.0,141.7,138.0,129.9,129.8,129.7,128.5,127.7,126.5,21.6,21.5。
化合物3c:白色固体[16,17]。 mp 152~153 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.81(d, J=7.2 Hz,2H),7.60(d, J=15.3 Hz,1H),7.41(d, J=7.4 Hz,2H),7.32(d, J=7.4 Hz,2H),6.89(d, J=7.4 Hz,2H),6.71(d, J=15.3 Hz,1H),3.82(s,3H),2.42(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:162.0,144.1,141.8,138.2,130.3,129.9,127.6,125.1,124.9,114.5,55.4,21.6。
化合物3d:白色固体[16]。 mp 78~79 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.83(d, J=7.6 Hz,2H),7.62(d, J=15.4 Hz,1H),7.53~7.43(m,2H),7.33(d, J=7.6 Hz,2H),7.06(t, J=8.0 Hz,2H),6.83(d, J=15.4 Hz,1H),2.42(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:165.5,163.0,144.5,140.6,137.7,130.6,130.6,130.0,128.8,128.7,127.7,127.5,127.5,116.4,116.2,21.6。
化合物3e:白色固体[16,17]。 mp 144~145 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3), δ:7.82(d, J=7.2 Hz,2H),7.60(d, J=15.3 Hz,1H),7.37(dd, J=23.0,6.6 Hz,6H),6.85(d, J=15.4 Hz,1H),2.43(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:144.6,140.4,137.5,137.1,131.0,130.1,129.7,129.4,128.3,127.8,21.6。
化合物3f:白色固体[16,17]。 mp 115~116 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.82(d, J=7.6 Hz,2H),7.58(d, J=15.5 Hz,1H),7.52(d, J=7.8 Hz, H),7.34 d, J=13.6 Hz,4H),6.85(d, J=15.4 Hz,1H),2.44(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:144.6,140.5,137.5,132.4,131.4,130.1,129.9,128.4,127.8,125.5,21.6。
化合物3g:白色固体。 mp 79~80 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.81(d, J=7.6 Hz,2H),7.58(d, J=15.5 Hz,1H),7.52(d, J=7.8 Hz,2H),7.34(d, J=13.6 Hz,4H),6.85(d, J=15.4 Hz,1H),3.92(s,3H),2.44(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:166.1,142.5,141.3,137.2,131.4,130.6,129.7,129.5,128.3,127.8,125.5,52.2,21.5;HRMS(ESI)计算值C17H17O4S(M+H)+ 317.0848,实测值317.0840。
化合物3h:淡黄色固体[16]。 mp 85~86 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.82(d, J=7.7 Hz,2H),7.62(d, J=15.3 Hz,1H),7.33(d, J=7.7 Hz,2H),7.27(d, J=5.1 Hz,4H),6.83(d, J=15.4 Hz,1H),2.42(s,3H),2.34(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:144.3,142.1,138.8,137.9,132.4,131.9,130.0,129.1,129.0,127.7,127.4,125.8,21.6,21.3。
化合物3i:淡黄色固体[16]。 mp 88~89 ℃。1H NMR(500 MHz CDCl3), δ:7.81(d, J=8.8 Hz,2H),7.50~7.60 m,3H),7.33~7.39(m,3H),.22~7.27(m,1H),6.84(d, J=15.4 Hz,1H),2.43(s, 3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:144.6,140.0,137.4,134.5,133.8,131.0,130.5,130.0,129.3,127.8,127.2,123.1,21.6。
化合物3j:无色液体。1H NMR (500 MHz,CDCl3), δ:8.05~7.82(m,3H),7.55~7.26(m,4H),7.03(d, J=15.4 Hz,1H),6.95(dd, J =18.6,8.2 Hz,2H),2.41(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:144.8,144.2,138.1,138.0,132.6,130.0,129.9,128.3,127.7,127.5,127.1,122.3,21.6;HRMS(ESI)计算值C15H14BrO2S(M+H)+ 336.9898,实测值336.9892。
化合物3k:无色液体[16]。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:8.03~7.70(m,3H),7.45~7.29(m,4H),7.06(d, J=15.4 Hz,1H),6.93(dd, J=18.6,8.2 Hz,2H),3.87(s,3H),2.42(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:158.8,144.0,138.3,138.0,132.4,130.7,129.9,128.3,127.7,121.3,120.8,111.3,55.5,21.6。
化合物3l:淡黄色固体[16,17]。 mp 99~100 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.78(d, J=8.4 Hz,2H),7.44(d, J=1.6 Hz,1H),7.39(d, J=15.2 Hz,1H),7.30(d, J=8.4 Hz,2H),6.71(d, J=15.2 Hz,1H),6.67(d, J=3.2 Hz,1H),6.45(dd, J=1.6,3.2 Hz,1H),2.34(s,3 H);3C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:148.6,145.5,144.2,137.8,129.8,128.3,127.4,125.0,116.6,112.5,21.5。
化合物3m:白色固体[16]。 mp 116~117 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.81(d, J=7.4 Hz,2H),7.76(d, J=15.2 Hz,1H),7.42(d, J=3.9 Hz,1H),7.34(d, J=7.6 Hz,2H),7.28(d, J=11.0 Hz,1H),7.05(t, J=3.9 Hz,1H),6.64(d, J=15.1 Hz,1H),2.43(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:144.4,137.9,137.1,1346,132.3,130.0,129.9,128.3,127.7,125.9,21.6。
化合物3n:白色固体。 mp 122~123 ℃ 。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.93(s,1H),7.88~7.80(m,6 H),7.56~7.50(m,3H),7.35(d, J=7.6 Hz,2H),6.96(d, J=15.2 Hz,1H),2.44(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:144.4,142.0,137.8,134.4,133.1,130.8,130.5,130.0,129.9,128.9,128.6,127.8,127.7,127.6,126.9,123.4, 1.6;HRMS(ESI)计算值C19H17O2S(M+H)+ 309.0949,实测值309.0943。
化合物3o:白色固体[16,17]。 mp 82~83 ℃;1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.96(d, J=7.3 Hz,2H),7.69(d, J=15.4 Hz,1H),7.64~7.57(m,1H),7.53(t, J=7.3 Hz,2H),7.47(d, J=6.4 Hz,2H),7.38(d, J=5.9 Hz,3H),6.89(d, J=15.4 Hz,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:142.5,140.8,133.5,132.4,131.3,129.4,129.1,128.6,127.7,127.4。
化合物3p:白色固体[16]。 mp 78~79 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.85(d, J=8.8 Hz,2H),7.60 d, J=15.4 Hz,1H),7.36~7.46(m,5H),6.98(d, J=8.8 Hz,2H),6.83(d, J=15.4 Hz,1H),3.84(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:163.5,141.3,132.4,132.0,130.9,129.8,128.9,128.4,127.8,114.5,55.6。
化合物3q:无色液体[16,17]。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:8.06~7.87(m,2H),7.68(d, J=15.3 Hz,1H),7.48(d, J=6.5 Hz,2H),7.40(d, J=6.3 Hz,3H),7.22(t, J=7.8 Hz,2H),6.86(d, J=15.3 Hz,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:166.9,164.4,142.7,136.9,136.8,132.3,131.4,130.6,130.5,129.1,128.6,127.2,116.8,116.6。
化合物3r:淡黄色固体[16]。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.88(d, J=7.4 Hz,2H),7.69(d, J=15.4 Hz,1H),7.56~7.45(m,4H),7.40(d, J=6.7 Hz,3H),6.85(d, J=15.3 Hz,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:143.1,140.1,139.3,132.2,131.4,129.7,129.2,128.7,126.9。
化合物3s:淡黄色固体[16,17]。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.81(d, J=7.8 Hz,2H),7.75~7.61(m,3H),7.48(d, J=6.4 Hz,2H),7.39(d, J=6.6 Hz,3H),6.86(d, J=15.4 Hz,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:143.1,139.8,132.7,132.2,131.5,129.2,129.2,128.7,128.7,126.9。
化合物3t:白色固体。 mp 108~109 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:7.86~7.83(m,2H),7.68(d, J=15.4 Hz,1H),7.50~7.47(m,2H),7.46~7.39(m,3H),7.37~7.35(m,2H),7.12(d, J=15.4 Hz,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:143.2,142.0,137.5,131.4,131.3,129.5,129.1,128.5,127.76,127.6;HRMS(ESI)计算值C15H14ClO2S(M+H)+ 293.0403,实测值293.0439。
化合物3u:白色固体。 mp 107~108 ℃。1H NMR(500 MHz,CDCl3), δ:8.43(s,1H),8.00~7.91(m,5H),7.87(dd, J=8.6,1.9 Hz,1H),7.70~7.65(m,1H),7.68(d, J=15.4 Hz,1H),7.60(ddd, J=8.4,5.0,1.0 Hz,2H),7.45(t, J=7.8 Hz,2H),7.12(d, J=15.4 Hz,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3), δ:138.8,135.9,135.2,134.8,134.5,130.1,128.6,128.5,128.2,128.0,127.9,127.8,127.5,127.0,124.4,124.2;HRMS(ESI)计算值C18H15O2S(M + H)+ 295.0793,实测值295.0789。
最佳反应条件筛选以 β-硝基苯乙烯(1a)与对甲基苯磺酰肼(2a) 的脱硝磺酰化反应为模板反应,探索最佳反应条件(见表1)。 以摩尔分数为20%的KI为催化剂和2.0倍化学计量质量分数为70%TBHP水溶液为氧化剂,反应以43%收率获得 β-烯基砜产物(Entry 1)。 进一步考察了其它的碘催化剂,如I2、NaI和TBAI,其中TBAI 表现出较好的催化活性,以62%的收率得到目标产物(Entries 2-4)。 其它的金属催化剂,如CuI、CuBr2和FeCl3.6H2O,催化效果都不如TBAI(Entries 5-7)。 随后考察了溶剂效应对反应的影响。 以乙腈为溶剂,目标产物收率最高(Entries 4,8-12)。 进一步地考察了氧化剂对该反应的影响。 一些常用的氧化剂,如K2S2O8、DTBP和TBPB,在反应条件下K2S2O8表现出最好的实验结果,以72%收率得到 β-烯基砜目标产物(Entries 13-15)。 降低对甲基苯磺酰肼的用量,同样也会导致目标产物收率降低(Entry 16)。 综上所述,最佳反应条件为: β-硝基烯烃(0.5 mmol),磺酰肼(1.0 mmol,
![]() | 表1 优化反应条件 a Table 1 Screening of optimal reaction conditions a ![]() |
得到最佳反应条件后,接着考察了底物的适用范围(见Scheme 2)。 首先,考察了一系列取代 β-硝基芳烃底物的适用性。 结果表明,无论是芳环上对位、间位还是邻位取代的各种基团对该反应条件均表现出较好的兼容性,以中等的收率获得目标产物(3b-3k)。 其中,在对位取代基中,供电子基团比吸电子基团表现出更高的反应活性。 在最佳反应条件下,杂环(O,S)和萘取代的硝基烯烃同样适用于反应体系,以43%~62%的收率得到相应 β-烯基砜产物(3l-3n)。 为了进一步拓展反应体系的普适性,对一系列的取代磺酰肼与硝基苯乙烯反应情况进行了考察。 结果发现,多种取代磺酰肼,如4-CH3O、4-F、4-Cl、2-Cl及萘磺酰肼等, 均能较好地在该反应条件下兼容,并以42%~72%收率顺利地获得目标产物(3o-3u)。
发展了一例TBAI/K2S2O8体系促进的硝基烯烃与磺酰肼脱硝磺酰化反应。 使用易合成的硝基烯烃和廉价的磺酰肼为起始原料,合成了一系列具有潜在生物活性的( E) -β-烯基砜衍生物。 反应具有底物适应范围广、反应操作简单、无金属催化及中性反应条件等优点,为含( E) -β-烯基砜类化合物的合成提供了一条高效、简单、环境友好的新途径。
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