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覃晓丽, 王茗涵, 董逸帆, 邵元华. 电化学发光生物传感技术在快速检测心肌梗死标志物中的研究进展[J]. 应用化学, 35(9): 1107-1112
QIN Xiaoli, WANG Minghan, DONG Yifan, et al. Electrochemiluminescent Biosensing and Its Application in Rapid Detection of Acute Myocardial Infarction Markers[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 35(9): 1107-1112  
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电化学发光生物传感技术在快速检测心肌梗死标志物中的研究进展
覃晓丽, 王茗涵, 董逸帆, 邵元华*
北京大学化学与分子工程学院 分析化学研究所,北京分子科学国家研究中心 北京 100871
通讯联系人:邵元华,教授; Tel:010-62759394; Fax:010-62751708; E-mail:yhshao@pku.edu.cn; 研究方向:软界面电分析化学和电化学传感
收稿日期:2018-05-14 修回日期:2018-05-15 接受日期:2018-05-22
基金:国家重点研发计划(2016YFA0201300)、国家自然科学基金(21335001,21575006)和中国博士后科学基金(2016M600846)项目资助;
摘要

设计和发展简便、高灵敏、高选择性的分析手段以检测低浓度急性心肌梗死生物标志物是目前临床诊断迫切的需求。 电化学发光分析法由于具有稳定性好、灵敏度高、线性范围宽及可控性强等优点,能有效地进行低浓度样品检测。 该方法与生物传感技术相结合,有利于实现生物体液等复杂样品中极低含量急性心肌梗死生物标志物的快速检测。 本文综述了电化学发光生物传感技术在快速检测心肌梗死标志物中近5年的进展,介绍了电化学发光探针和共反应物,以及多组分生物传感检测技术等,并对其在心肌梗死标志物分析中的应用进行了总结。

关键词: 电化学发光; 生物传感器; 电化学发光探针; 阵列; 急性心肌梗死生物标志物分析
中图分类号:O657 文献标志码:A 文章编号:1000-0518(2018)09-1107-06
Electrochemiluminescent Biosensing and Its Application in Rapid Detection of Acute Myocardial Infarction Markers
QIN Xiaoli, WANG Minghan, DONG Yifan, SHAO Yuanhua
Institute of Analytical Chemistry at College of Chemistry and Molecular Engineering,Beijing National Research Center for Molecular Sciences,Peking University,Beijing 100871,China
Corresponding author:SHAO Yuanhua, professor; Tel:010-62759394; Fax:010-62751708; E-mail:yhshao@pku.edu.cn; Research interests:electroanalytical chemistry at soft interfaces and electrochemical sensing
Received:2018-05-14 Revised:2018-05-15 Accepted:2018-05-22
Fund:Supported by National Key Research and Development Program of China(No.2016YFA0201300), National Natural Science Foundation of China(No.21335001, No.21575006), China Postdoctoral Science Foundation(No.2016M600846);
Abstract

Design and development of simple, ultrasensitive, and high selective analytical techniques and methods for the clinical diagnosis and monitoring of a series of acute myocardial infarction(AMI) markers are urgently required for complicated sample matrix. Due to its good stability, high sensitivity, wide linear range, and good controllability, electrochemiluminescent(ECL) analysis technique is commonly used for low-level analytes. Combined with biosensing, it shows great promise in assaying low-level AMI biomarkers in complicated matrix such as biological fluids. This review presents the development of ECL sensing technique for AMI bioanalysis in recent five years. Some ECL probes, co-reactants, multianalyte biosensing methods and their application in AMI marker analysis have been introduced.

Keyword: electrochemiluminescence; biosensor; electrochemiluminescence probes; array; acute myocardial infarction markers analysis

心血管疾病发病急、致死率高,严重威胁人类的生命健康。 根据2017年的世界卫生组织(WHO)报告,2015 年,全球新发急性心肌梗死1770万例以上,死亡比例占非传染性死亡的 45%以上,其发病率占当今世界多发病和死亡原因的首位[1]。 急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)主要是因冠状动脉粥样斑块不稳定、发生破裂出血、栓塞而引起的急性心肌缺血性坏死。 急性心肌梗死三大并发症,即恶性心律失常、心衰及心源性休克的发生率,严重程度和预后均取决于心肌梗死面积的大小。 冠状动脉闭塞的时间愈长,所能挽救的心肌就愈少,病人预后越差。 因此,急性心肌梗死的快速准确诊断对于及时治疗和挽救更多的濒死心肌及改善预后具有极为重要的意义。 在临床分析中,心电图已成为AMI诊断的主要方法。 然而,仅有57%的AMI病人发生明确的心电图改变,25%的AMI发病时并无明显的症状[2]。 综上所述,高敏感性、高特异性的急性心肌梗死快速诊断是目前临床迫切需要解决的重大课题,是心电图的重要补充。

近年来,生物标记物在提高诊断疾病的准确性以及患者的治疗和预后发挥至关重要的作用[3]。 检测心肌梗死血清生物标志物能够真实、准确地反映出患者的病情,是AMI临床诊断的有效方法。 因此,AMI生物标志物的测定对于AMI的筛查与诊断至关重要。 目前,已报道的AMI诊断的生物标志物有肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌红蛋白(Myo)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、心型脂肪酸结合蛋白(FABP)、肽素(COP)和脑钠肽(BNP)等[4]。 而核糖核酸(miRNA)也因在心脏病发展和心脏重塑中调节基因表达中的重要作用而备受关注[5]。 例如,miR-499、miR-133、miR-195等。 生物传感器是生物分子识别单元(如酶、抗体或DNA)与信号转换元件偶联组成的分析器件,是简单、廉价、快速免疫检测和核酸检测的重要工具,并且在多种分析物的同时测定方面具有潜在的优势[6,7]。 因此,人们不仅致力于获得高选择性的识别,而且致力于新的信号转换和放大策略的开发,提高生物传感器的检测性能,降低分析成本并拓展其使用范围。

电化学发光(ECL)是在化学发光和电化学基础上发展起来的一种分析方法[8]。 通过在电极上施加一定的电压进行电化学反应,反应释放的能量用于激发发光体,当发光体从激发态返回基态时产生光发射,从而根据光发射强度实现对待测物的分析[9]。 1929年,Harvey等[10]发现了电解碱性鲁米诺时在电极附近出现的电化学发光现象,随后基于各种发光试剂的电化学发光分析技术得到了长足的发展。 Bard课题组不仅对电化学发光开始了深入的研究,如对多个电化学发光体系发光机理进行了研究[11,12],同时在研究中引入了一些新的技术和方法,如将其运用到了单颗粒碰撞体系检测中[13,14]。 由于电化学发光兼具化学发光灵敏度高和电化学可控性强及设备简单等优点,已广泛用于临床诊断[15,16]、环境监控[17,18]、食品检测[19,20]等分析领域,具有广阔的应用潜力。 继放射免疫分析、酶联免疫分析(ELISA)、荧光免疫分析和化学发光免疫分析之后,基于电化学发光分析原理的检测仪器已成功商品化并用于临床免疫分析研究中,如罗氏(Roche)公司的Roche Elecsys型电化学发光免疫分析仪,可快速检测多种疾病标志物。 本文主要讨论电化学发光生物传感技术用于急性心肌梗死快速检测近5年的研究进展。

1 单个急性心肌梗死生物标志物的检测

电化学发光传感器的检测性能主要取决于电化学发光材料的性能及由目标物引起的信号变化程度,因此选择合适的电化学发光材料和设计恰当的信号放大策略,对于构建一种可实用的电化学发光传感器是非常重要的。 近年来,研发出了一些新型的电化学发光试剂[21,22],但是电化学发光探针用于急性心肌梗死生物标志物的快速检测只涉及少数几类。

1.1 鲁米诺类探针

鲁米诺作为研究最多、应用最广的一种发光试剂,在1929年被Havery[10]观察到在碱性水溶液中具有电化学发光现象之后,鲁米诺及其衍生物在生物临床分析中得到了广泛应用。

Cui等[23]采用鲁米诺功能化的纳米金(luminol-AuNPs)作为传感平台,构建了无标记的ECL免疫传感器检测cTnI。 用鲁米诺直接还原氯金酸得到20 nm左右的luminol-AuNPs,与生物素化的抗体结合后,再通过生物素-链霉亲和素的相互作用组装到链霉亲和素包覆的纳米金修饰的电极上。 由于AuNPs对ECL具有很好的催化作用,因此所构建的传感器平台展现了强而稳定的ECL信号。通过抗原-抗体免疫反应后,ECL信号的改变可以直接对cTnI进行定量。 得到的线性范围为0.1~1000 ng/mL,检测限为0.06 ng/mL。

N-(4-氨基丁基)- N-乙基异鲁米诺(ABEI)由于易于标记且标记后发光性能不会明显降低,已成为最成功的鲁米诺类电化学发光探针。 Zhang等[24]用ABEI功能化的金纳米点、壳聚糖和多壁碳纳米管杂交作为纳米界面构建了新型的无标记的电化学发光免疫传感器,检测N端脑钠肽前体(NT-proBNP)。 线性范围为0.01~100 ng/mL,检测限低至3.86 fg/mL。

1.2 钌联吡啶类探针

三联吡啶钌作为电化学发光试剂受到了广泛的关注。 1972年,Tokel和Bard[25]首次报道了Ru(bpy )2+3的电化学发光,随后对Ru(bpy )2+3-三正丙胺(TPrA)[11],Ru(bpy )2+3-草酸盐(C2 O2-4)[12]反应体系等的机理进行了研究。 我们课题组[26]也通过电化学-质谱技术对他们提出的可能机理进行了验证。 这些工作为Ru(bpy )2+3电化学发光在分析科学中的应用奠定了基础。 由于Ru(bpy )2+3及其衍生物具有化学可逆、发光效率高、稳定性好、灵敏度高等优点,已广泛应用于急性心肌梗死生物标志物的临床检测中。

Qi等[27]将ECL发光试剂二(2,2(-二联吡啶)-4,4(-二羰基二联吡啶钌-二( N-琥珀酰亚胺酯)二(六氟磷酸盐)通过超声包入脂质体中与肽共价结合作为标记物用于信号放大,再合成一种短链的磁捕获肽用于特异性识别cTnI,通过磁分离技术得到夹心型复合物,用乙醇处理后释放大量的ECL试剂,利用三正丙胺作为共反应剂进行ECL检测,得到的检测限为4.5 pg/mL。 Dong等[28]发展了一种基于肽聚集的Ru(bpy )2+3-AuNPs(Ru(bpy )2+3-AuNPs-peptide)作为纳米探针检测cTnI的方法。Ru(bpy )2+3和柠檬酸根离子保护的AuNPs通过静电作用得到Ru(bpy )2+3-AuNPs聚集体,然后通过Au—S键合作用得到Ru(bpy )2+3-AuNPs-peptide。 特异性捕获的肽通过自组装固定到金电极表面,并捕获目标抗原cTnI和Ru(bpy )2+3-AuNPs-peptide形成夹心型生物传感器,共反应剂为三正丙胺,检测的浓度范围为3.0~70 pg/mL,检测限为0.5 pg/mL。

核酸适体是能够特异性识别目标物的单链DNA或RNA链,已被广泛应用于电化学发光生物分析中[29]。 Pang等[30]利用聚多巴胺(PDA)包覆的四氧化三铁(Fe3O4@PDA)对Ru(bpy )2+3的高效猝灭构建了一种新的夹心型ECL传感器用于检测NT-proBNP。 他们将Ru(bpy )2+3与草酸银(Ag2C2O4)通过配位反应结合后固定于氧化石墨烯上,与纳米金反应后将其作为发光探针和固定捕获抗体的平台。 Fe3O4@PDA通过夹心型免疫反应固定于电极表面,PDA的醌基团通过能量转移抑制Ru(bpy )2+3的激发态从而猝灭ECL。 ECL猝灭效率与NT-proBNP的浓度对数的线性范围为0.5~100 ng/mL,检测限为0.28 pg/mL。 Hosseini等[31]构建了无标记ECL适体传感器用于Myo的早期检测。 由还原氧化石墨烯(RGO)、Ru(bpy )2+3、氧化钐(Sm2O3NPs)、壳聚糖(CS)合成的带正电荷纳米复合物RGO/Ru(bpy )2+3/Sm2O3NPs/CS修饰在丝网印刷电极上,ECL信号较强,而带负电荷的适体通过静电作用固定到电极表面,此时的Ru复合物产生的ECL信号较弱。 当存在Myo时,适体特异性识别Myo形成适体-Myo复合物脱离电极表面,ECL信号得以恢复。 由此得到的Myo的浓度线性范围为0.05~25 nmol/L,检测限为12 pmol/L。这种分析法成功地用于人血清以及尿样中的Myo检测。

此外,高亲和的重组抗体结合低背景的ECL也被用于AMI的检测。 例如,O'Reilly等[32]利用重组抗体与ECL技术检测C-反应蛋白(CRP),可得到低至fg/mL检测限。 他们利用低相对分子质量的单链抗体(scFv)吸附至铂电极表面捕获五聚物的CRP,由于具有高亲和能力,反应只需20 min。 钌金属探针标记的重组scFv抗体同样通过亲和作用识别电极表面的CRP,用三正丙胺作为共反应剂进行ECL分析,得到5 fg/mL~600 ng/mL的线性检测范围。

共反应剂是Ru(bpy )2+3电化学发光体系中的重要组成部分,也是令人感兴趣的研究领域之一[33,34,35]。 我们课题组[36]针对临床对急性心肌梗死快速、灵敏、低成本体外诊断技术的迫切需求,开展了一步法合成共反应剂(三乙醇胺,TEOA)修饰的纳米金颗粒及其在三联吡啶钌(Ru(bpy )2+3)电化学发光中的应用研究。 该方法利用富含羟基的TEOA作为还原剂以及稳定剂,一步法合成分散性良好的纳米金,结合生物分子的自组装技术,基于识别分子与目标分析物结合后引起分析界面的电化学发光信号变化,实现分析物浓度测定,提出了无标记/标记的免疫新方法。 优化条件下,对人血清中cTnI的分析检测均达到了fg/mL级的检测下限,具有灵敏度高、抗干扰性能好、稳定等优点。 并结合新型的电化学-质谱联用技术,对Ru(bpy )2+3-TEOA体系可能的发光机理进行了验证。

1.3 量子点类探针

量子点的电化学发光研究也得到了人们的关注[37]。 袁若课题组[38]利用网状金属有机骨架材料(IRMOF-3)合成了一种多功能的ECL 信号探针—CdTe@IRMOF-3@CdTe,这种信号探针不仅封装和负载了大量的CdTe量子点,同时IRMOF-3还作为共反应剂加速器促进共反应剂S2 O2-8转换成S O·-4,进一步促进了CdTe的ECL发射。 将它作为ECL信号标记检测cTnI,得到宽的线性范围为1.1 fg/mL~11 ng/mL,检测限低至0.46 fg/mL。

1.4 其它类型探针

Zheng等[39]报道了一种基于生物功能催化的ECL免疫传感器用于检测前列腺素E1(PGE1),一种心梗生物标志物。金刚烷甲酸(AD)与氨基化NiCo2O4通过酰胺反应得到具有生物催化功能的NiCo2O4@AD薄层,这种超薄材料不仅具有NiCo2O4的高孔隙率和极好的导电性,而且具有AD大的空间体积和电子给予能力,使其具有出色的催化析氧反应(OER)性能,产生的O2进一步增强S2 O2-8的ECL强度。 用这种超薄材料固定PGE1抗体,特异性识别PGE1,构建无标记的ECL传感器,得到宽的线性范围0.1 fg/mL~1 ng/mL,检测限为0.1 fg/mL。

2 急性心肌梗死多标志物的同时检测

具有高灵敏的ECL分析用于同时检测多种生物标志物一直备受关注,而微阵列光化学传感器和微流控分析系统的应用,进一步拓宽了ECL的应用范围[40,41,42]。

Zhang等[43]利用ECL适体传感器阵列单独或同时测定了Myo、cTnI和心肌肌钙蛋白T(cTnT)3种AMI生物标志物。 首先,利用巯基自组装将3种单链DNA(ssDNA)适体固定于各金电极的表面,然后通过捕获探针绑定每种目标分析物以及各相应的生物素抗体,钌复合物标记的链霉亲和素作为ECL信号探针,形成夹心型适体传感器,最后,通过光电倍增管(PMT)或电荷耦合元件(CCD)作为检测器记录ECL信号。 在PMT模式下,只能测定单个目标物,cTnI、Myo、cTnT的检测限分别为0.3 ng/mL、31 pg/mL、0.79 pg/mL。 在CCD模式下,能够高敏地、无交叉影响、精确地同时检测3种目标物。 cTnI和Myo的检测范围为0.5~10 ng/mL,cTnT为5.0~100 ng/mL。

Liang等[44]设计了一套基于磁珠的流量系统用于同时检测NT-proBNP和cTnI,并通过杂交连锁反应(HCR)和滚环扩增技术(RCA)自行合成了一种核苷酸树状分子标记的二抗,与鲁米诺和钌联吡啶衍生物标记的互补核苷酸序列结合,使得标记的发光分子数呈指数增长。 生物素化的一抗固定在链霉亲和素包覆的磁珠上,通过抗原-抗体的相互作用捕获相应的NT-proBNP和cTnI,以及核苷酸聚合物标记的二抗,得到呈指数增长的信号,比单独的HCR和RCA反应增强了30倍。 这种依据多元线性代数方程,在同一界面上同时检测多目标物方法,不仅便捷、高效,也为心血管疾病的早期诊断提供了新思路。

3 结论与展望

尽早发现、诊断、治疗急性心肌梗死(AMI)对于患者和医生尤为重要。 电化学发光生物分析由于具有稳定性好、灵敏度高、线性范围宽、特异性强、应用范围宽等诸多优点,广泛用于抗原(抗体)、半抗原和多种生物活性物质分析检测。 又因其操作方便、分析快速和易于自动化,符合临床诊断的需要,日益受到关注。 电化学发光生物分析技术为临床诊断和科学研究AMI提供了一种痕量的非放射检测手段。 今后,AMI的检测技术可能向如下几个方面发展:1)便携、灵敏、高特异性的微型生物传感器;2)缩短包括孵育过程在内的分析时间;3)降低分析成本;4)多目标物的同时检测;5)现场快速检验(point-of-care testing,POCT)。 近年来,新材料的应用,如无机金属配合物薄膜、纳米材料、有机分子等,也推动了电化学发光进一步的发展。 另一方面,电化学发光生物检测与流动注射技术、芯片技术等的结合将会产生一些自动、便捷、快速、灵敏的电化学发光分析方法,这些研究使电化学发光生物检测技术在生物医学、食品安全、环境监测的应用呈现更美好的前景。 另外,需要特别指出的是中国学者在该领域发挥着越来越重要的作用,期待他们能够研发出具有自己知识产权的商品化产品,造福人类。

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