CHQ,含量>99%(湖北威得利化学科技有限公司);MHCA,含量>99%(江苏省东台市金福泰生物科技有限公司);碳酸钾,分析纯(上海凌峰化学试剂有限公司); N, N-二甲基甲酰胺,分析纯(上海凌峰化学试剂有限公司);石油醚,分析纯(上海凌峰化学试剂有限公司);乙腈,分析纯(上海凌峰化学试剂有限公司)。 STI5000型液相色谱仪(上海禾工科学仪器有限公司);X-4型熔点仪(上海精密科学仪器有限公司);AVANCE500型核磁共振仪器(德国Bruker有限公司);ZX-98型旋转蒸发仪(河南予华仪器有限公司)。

液相色谱条件: V(甲醇)∶ V(水)=78∶22,水相含有0.025 mol/L NaH₂PO₄,检测波长为210 nm,流速为0.8 mL/min。 准确称取0.011 g(精确到0.0001 g)解草酯,用乙腈定容至50 mL。 精确移取1、2、3、4和5 mL上述溶液,用乙腈稀释到10 mL,每次进样10 μL用液相色谱法获得解草酯的标准曲线方程 y=-49793 +3 .77 ×10⁷ c, R=0.9993。 式中, y为解草酯的峰面积, c为解草酯的摩尔浓度(mol/L)。

在100 mL的三口烧瓶中,依次加入20 mL二甲基甲酰胺(DMF),3.0 g(0.0167 mol)CHQ,3.45 g(0.025 mol)K₂CO₃,室温下搅拌1 h后,慢慢滴加3.2 g(0.0167 mol)MHCA(用20 mL 60~90 ℃石油醚稀释),控制滴加过程温度不超过25 ℃,约2 h滴加完毕,然后继续搅拌0.5 h后,将反应液升温到回流温度66 ℃,搅拌继续反应3 h,然后改回流为蒸发,除去石油醚。 随着溶液中石油醚的减少,溶液温度逐渐上升。 约过15 min,当溶液温度上升到95 ℃,几乎很少有石油醚蒸出时,将溶液冷却到10 ℃,抽滤除去固体,用5 mL DMF分二次洗涤,称取0.1 g左右含DMF的解草酯溶液,用石油醚定容到50 mL。 依1.2节所述的液相色谱外标法测定解草酯含量,计算反应过程收率,确定最佳反应条件。

CHQ与MHCA反应需要在碱的存在下才能反应生成解草酯,碱首先与CHQ生成CHQ的酚羟基钠盐,然后再与MHCA反应。 所选择的碱有Na₂CO₃、K₂CO₃和NaOH等,研究中选择 n(CHQ)∶ n(MHCA)=1.1∶1,反应时间为3 h,具体实验结果如表1所示。 从表1结果可以看出,所选择的5种无机碱中,以K₂CO₃为碱时反应收率最高,而以NaOH为碱时收率最低,这里NaOH碱性最强,NaHCO₃和KHCO₃碱性最弱,说明碱性太强或者太弱均不利于反应,故而反应时选择K₂CO₃最佳。

表1

Table 1

表1(Table 1)

表1 不同碱对反应的影响 Table 1 Effect of alkali on the yield of reaction Base Na2CO3 NaOH NaHCO3 KHCO3 K2CO3 Yield/% 77.1 50.7 60.2 75.9 82.9

表1 不同碱对反应的影响 Table 1 Effect of alkali on the yield of reaction

反应时间是影响解草酯收率的重要因素,实验保持 n(CHQ)∶ n(MHCA)=1∶1,以K₂CO₃为碱,研究不同反应时间对解草酯收率的影响,结果如表2所示。 从表2可以发现,当反应时间达到3 h以后,再延长反应时间,收率上升非常小,基本趋于恒定。 但是延长反应时间会导致最终产品色泽加深,产品质量下降。 因而反应时间取3 h为宜。

表2

Table 2

表2(Table 2)

表2 反应时间对结果的影响 Table 2 Effect of reaction time on the yield of reaction Time/h 2 3 4 5 6 Yield/% 66.7 78.3 78.3 80.9 81.6

表2 反应时间对结果的影响 Table 2 Effect of reaction time on the yield of reaction

CHQ与MHCA摩尔比的不同也是反应影响因素之一。 实验选取二者摩尔比从0.9∶1改变到1.2∶1。 考察其对实验结果的影响,具体如表3所示。 从表3可以看出,当 n(CHQ)∶ n(MHCA)达到1.1∶1后,收率几乎不再上升。 因而选择二者比例1.1∶1。

表3

Table 3

表3(Table 3)

表3 CHQ与MHCA摩尔比对结果的影响 Table 3 Effect of mole ratio of CHQ and MHCA on the yield of reaction n(CHQ)/ n(MHCA) 0.9 0.95 1 1.05 1.1 1.2 Yield/% 69.6 76.5 76.5 79.6 83.5 83.9

表3 CHQ与MHCA摩尔比对结果的影响 Table 3 Effect of mole ratio of CHQ and MHCA on the yield of reaction

保持 n(CHQ)∶ n(MHCA)=1.1∶1,反应时间为3 h,考察不同K₂CO₃与MHCA摩尔比情况下对反应收率的影响,结果如表4所示。 从表4可以看出,必须保持投入的K₂CO₃相对MHCA过量50%以上,才能保证解草酯的收率。 但加入的K₂CO₃过多,一方面降低过程经济性,另一方面给生产上操作带来不便,延长了K₂CO₃固体在生产中与母液分离时间,因而选择K₂CO₃相对MHCA过量50%即可。

表4

Table 4

表4(Table 4)

表4 K2CO3与MHCA摩尔比的影响 Table 4 Effect of mole ratio of K2CO3 and MHCA on the yield of reaction n(K2CO3)∶ n(MHCA) 1∶1 1.25∶1 1.5∶1 1.75∶1 2∶1 Yield/% 67.9 73.5 82.9 82.9 83.1

表4 K2CO3与MHCA摩尔比的影响 Table 4 Effect of mole ratio of K2CO3 and MHCA on the yield of reaction

目前,尚未见有关解草酯合成的反应动力学研究的报道。 为进一步指导解草酯的工业生产,本文参考类似文献^[10,11],进一步研究了解草酯的反应动力学。

该反应过程如Scheme 1所示。

Scheme 1

Fig.1

ln β-x2β(1-x2)~ t关系曲线

Fig.1 Relationship between ln β-x2β(1-x2) and tn(K₂CO₃)∶ n(CHQ)∶ n(MHCA)=1.5∶1.1∶1

Figure Option ViewDownloadNew Window

Scheme 1 Synthesis of cloquintocet-mexyl依据反应机理: Scheme 2 Figure Option ViewDownloadNew WindowDownload As Powerpoint Slide Scheme 2 Reaction mechanism of cloquintocet-mexyl 反应第一步为CHQ与K2CO3反应生成CHQ的芳氧基钾盐(以下记为:CHQK),该盐在DMF中有一定溶解度,部分以固体形式存在。 第二步是滴入的MHCA与溶液中CHQK反应,生成产物解草酯和氯化钾。 对参加反应的CHQK和MHCA来说,该反应为二级反应,相应的速率方程如方程(1)或(3)所示。 分别用下标1和下标2分别代表CHQK和MHCA。 取 r2为MHCA表示的反应速度(mol/(L·h)); c2为溶液中MHCA的浓度(mol/L); t为反应时间(h); k为反应速率常数(L/(mol·h)); x2为 t时刻MHCA的转化率。 当MHCA滴加完毕后,若溶液中CHQK和MHCA初始浓度相等,即 c10 =c20时, -r2=- dc2dt=k c22=k c202(1-x2)2(1) 积分可以得到: x21-x2=kc20t(2) 方程(2)表明 x21-x2与时间 t呈线性关系,其中 x21-x2表示已经转化的MHCA与未转化的MHCA摩尔数之比。 实际上,依据反应过程,CHQ首先与K2CO3生成CHQK及KHCO3,溶液中出现大量固体,表明CHQK在室温下只有部分溶解在DMF溶液中。 当MHCA滴加入反应溶液,溶液开始升温以后,溶液中可观察到的固体量明显减少,说明CHQK在DMF中溶解度随温度升高而增大。 推测在某一温度下CHQK已经全部溶解于DMF,由CHQK在DMF中不全溶对反应的影响可以忽略,可以直接采用投入到溶液中CHQ的量计算溶液中实际CHQK的浓度,动力学研究的结果也证明了这一点。 设 c10c20=β,(β≠1)时,β为CHQK和MHCA的初始摩尔浓度之比,则: -r2=- dc2dtkc1c2-k c202(1-x2)(β-x2)(3) 积分可得: ln β-x2β(1-x2)=c20(β-1)kt, (β≠1)(4) 方程(4)表明,ln β-x2β(1-x2)与反应时间 t呈线性关系,其中ln β-x21-x2为体系中未反应的CHQK和MHCA摩尔数之比。 分别以ln β-x2β(1-x2), x21-x2对时间t作图,可以得到一条过原点,斜率为 c20( β-1)或 kc20的直线。 根据上面反应动力学机理进行解草酯的反应动力学实验,实验过程与1.3类似。依据2.1~2.4节的研究结果,选择K2CO3为碱,K2CO3与MHCA的摩尔比为1.5∶1, CHQ与MHCA的摩尔比为1.1∶1。但反应过程改为当MHCA滴加完毕并搅拌0.5h以后,根据需要改变反应溶液的温度分别为323 K(50 ℃)、328 K(55 ℃)、333 K(60 ℃)和339 K(66 ℃),并相应地在每个温度下反应1、1.5、2和3 h以后,5 min内快速蒸发除去石油醚,以减少溶液温度变化对反应结果可能的影响。 然后参考1.3节,将溶液温度降低到10 ℃,抽滤除去固体,用5 mL DMF洗涤固体后,用液相色谱分析溶液中解草酯的含量,计算MHCA的反应转化率,ln β-x2β(1-x2)等数据,结果如图1所示。 图1的纵坐标为ln β-x2β(1-x2),本实验 β的值为1.1,横坐标为 t。 4条线分别代表了4个不同的温度323、328、333和339 K(回流温度),表5列出了4个温度下的线性相关性的值,表明它们均具有很好的线性关系,说明方程(3)所表示的解草酯的速率方程是正确的。 同时,由图中4条线的斜率可以得到不同温度下反应速率常数值 k。 结果如表5所示。 图1

表5

Table 5

表5(Table 5)

表5 不同温度下的反应速率常数 Table 5 The kinetic constants in different temperatures T/K Equation k/(L·mol-1·h-1) Linear dependence 323 y=0 .0542 t 1.24 0.9997 328 y=0 .0740 t 1.79 0.9992 333 y=0 .0969 t 2.33 0.9996 339 y=0 .1292 t 2.97 0.9998

表5 不同温度下的反应速率常数 Table 5 The kinetic constants in different temperatures

表5中, y=ln β-x2β(1-x2)。

反应速率常数 k随着温度变化符合Arrhenius方程:

k=A e-Ea/RT)(5)

方程(5)中 A为频率因子(L/(mol·h)), E_a为反应活化能(J/mol), R为气体常数(J/(mol·K)),方程(5)两边分别取对数可以得到:

lm k=- EaRT+ ln A(6)

利用表5中的数据, 以ln k为纵坐标,1/ T为横坐标作图,可以得到一条斜率为- E_a/ R,截距为ln A的直线,如图2所示,4个不同温度下的实验点符合方程(6),呈良好的线性关系。

由图2得到MHCA反应活化能 E_a值 E_a=49.82 kJ/mol,频率因子 A=1.46×10⁸ L/(mol·h),相应的解草酯的反应动力学方程为:

-r₂=- dc2dt=1.46×10⁸ e(49.82×103/RT)c₁c₂(7)

图2

Fig.2

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图2 ln k~1/ T关系Fig.2 The relationship of ln k-1/ T

图3

Fig.3

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图3 两个温度下ln β-x2β(1-x2)~ t实验值与计算值的比较Fig.3 Comparision of ln β-x2β(1-x2) with t at two temperature in experiment and calculated results of kinetic equation n(K2CO3)∶ n(CHQ)∶ n(MHCA)=1.5∶1.1∶1

为了验证所得到的解草酯的反应动力学方程(7)的准确性,与反应动力学实验过程类似,改变反应温度为326 K(53 ℃)和336 K(63 ℃)进行实验验证方程(7)的准确性,结果见图3。

图3的直线为根据方程(7)计算得到的在326和336 K下的ln β-x2β(1-x2)随时间t的变化,而4个方块点和4个圆点则是实验得到326和336 K下ln β-x2β(1-x2)在1、1.5、2和3 h下的实验值,它们分别分布在相应的由方程(7)计算得到的两条线附近,说明得到的有关解草酯的反应动力学方程(7)是可靠的,可用于指导解草酯的工业生产。